OX40先驅相繼上岸，但結果依然悲壯_風聞

OX40靶點再迎好消息。

9月4日，賽諾菲宣佈OX40L抗體藥物Amlitelimab，用於治療特應性皮炎的III期COAST1研究，已達到所有主要終點與次要終點。

早在年初，安進的Rocatinlimab也在兩項III期試驗中再度取得成功。

只是，遺憾的是，即便領跑者相繼宣佈好消息，OX40靶點的處境仍然略顯尷尬。

面對賽諾菲公佈的這一最新結果，市場並不買賬——賽諾菲美股盤前跌幅接近10%。背後原因不難理解：無論是絕對療效，還是經安慰劑校正後的療效，Amlitelimab似乎都無法與該領域“王者”度普利尤單抗等競品競爭。

療效比上不足，正是Amlitelimab目前面臨的核心困擾。雖相繼上岸，卻依舊“悲壯”，這仍是OX40靶點當下最真實的寫照。

/ 01 /打不過的度普利尤

雖然III期臨牀成功，但在絕對的數據差距面前，Amlitelimab的競爭力仍然存疑。

該研究的主要終點在第24周時對接受Q4W或Q12W給藥的amlitelimab患者進行評估。不過，在美國以及歐洲的主要終點有所不同。

具體而言，針對美國及參考國，主要終點為達到經驗證研究者整體評估量表vIGA-AD評分0分（完全清除）或1分（幾乎完全清除）且較基線改善≥2分的患者比例。針對歐盟、歐盟參考國及日本，共同主要終點包括vIGA-AD 0/1且較基線改善≥2分的患者比例，以及濕疹面積與嚴重程度指數總評分改善≥75%（EASI-75）的患者比例。

最終的結果如下圖所示，從無應答者填補角度（包括在第24周之前使用過搶救/禁用藥物且數據缺失的患者）評估，Amlitelimab（Q4W）組、Amlitelimab（Q12W）組和安慰劑組達到vIGA-AD 0/1的患者比例分別為21.1%、22.5%和9.2%，達到EASI-75的患者比例分別為35.9%、39.1%和19.1%。

若從治療策略角度（包括在第24周之前使用過急救藥物的患者）評估，Amlitelimab（Q4W）組、Amlitelimab（Q12W）組和安慰劑組達到vIGA-AD 0/1的患者比例分別為26.5%、29.1%和10.5%，達到EASI-75的患者比例分別為46.0%、50.3%和27.6%。

若僅僅只是相比於安慰劑，Amlitelimab的效果足夠突出。但在非頭對頭情況下，對比度普利尤，顯然又是另外一回事。如下圖所示，不管是在絕對療效，還是經安慰劑校正後的療效，Amlitelimab戰鬥力都偏弱。尤其是經安慰劑校正後的療效，差距更大。

在諸多藥企虎視眈眈的特應性皮炎市場上，Amlitelimab註定要與度普利尤等眾多選手競爭。而巨大的臨牀表現預期落差，這也難免讓市場倍感失落。

/ 02 /OX40靶點仍需努力

Amlitelimab的結果也預示了，在自免領域，其它後來者仍需努力。

OX40是T細胞共刺激受體，位於活化的T細胞表面，如CT4、CT8細胞等；其配體為OX40L（CD252），可在抗原提呈細胞（APC）上表達，如B細胞、樹突細胞、巨噬細胞等。

該靶點的具體作用是，APC細胞將抗原呈遞給T細胞，使得其活化，隨後T細胞表面的OX40與其配體OX40L結合，啓動下游信號，延長活化T細胞存活時間。

與此同時，該信號通路還有兩大作用。其一，下調抑制免疫反應的細胞表達，如CTLA-4和Foxp3；其二，增加促炎症因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-。

從上述機制來看，OX40像是免疫系統的“油門”。最開始，OX40靶點的研發主要集中在腫瘤領域，但接連碰壁，最終在自免領域燃起了新希望。而支撐預期的，正是賽諾菲的OX40L抗體Amlitelimab和安進的OX40抗體Rocatinlimab。

但目前來看，不僅是賽諾菲的Amlitelimab，安進的Rocatinlimab戰鬥力也有限。年初，Rocatinlimab讀出了ROCKET-IGNITE、ROCKET-SHUTTLE兩項研究結果，均達到主要終點。

ROCKET-IGNITE針對接受過生物製劑或JAK抑制劑治療的中重度特應性皮炎患者，而ROCKET-SHUTTLE則是聯合局部皮質類固醇藥物或鈣調磷酸酶抑制劑（TCS/TCI）對比安慰劑聯合TCS/TCI治療中重度特應性皮炎患者的效果。

但在非頭對頭情況下，ROCKET-SHUTTLE的潛力要遠遠低於度普利尤。

具體來説，治療第24周，低劑量組和高劑量組分別有25.8%和26.1%的患者達到vIGA-AD 0/1且較基線至少降低2分，與安慰劑組之間的差異分別為13.5%（p<0.001）和13.8%（p<0.001）；

低劑量組和高劑量組分別有54.1%和52.3%的患者達到EASI 75，與安慰劑組之間的差異分別為30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。

而度普利尤CHRONOS研究顯示，在聯合TCS的情況下，QW組和Q2組EASI 75比例均超過60%，且與安慰劑組的差異均超過40%。

換句話説，從目前來看，OX40(L)先驅們都打不過度普利尤單抗。

/ 03 /自免新生代的衝刺困境

某種程度上，OX40靶點的境遇，也映自免領域新生代藥物的共同困境：想要成為現有療法的挑戰者，遠非易事。

過去幾十年，自免領域龐大的市場體量吸引了眾多藥企入局，靶點迭代更是層出不窮——特應性皮炎市場的競爭態勢便是典型縮影。

度普利尤單抗的“吸金”能力有目共睹，這讓後來者們蠢蠢欲動。一方面，特應性皮炎患者規模龐大，市場基礎紮實；另一方面，該疾病致病機制尚未完全明確，目前無法徹底治癒，患者需長期用藥，需求具備持續性。

更關鍵的是，現有治療藥物普遍存在明顯短板：要麼副作用較大，要麼患者依從性不高。以度普利尤單抗為例，其需每兩週給藥一次，不少特應性皮炎患者會出現“針頭疲勞”，尤其是兒科患者常因懼怕針頭而影響用藥。

這些痛點，意味着特應性皮炎治療領域仍存在極大的臨牀未滿足需求。

巨大的市場空間與未被填補的需求缺口，也讓賽道內的潛在挑戰者身價水漲船高。比如 Amlitelimab的原研企業Kymab，便被賽諾菲以超10億美元收購。但顯然，“狙擊與被狙擊、競爭與追趕” 註定是特應性皮炎市場的常態：後來者首先要跨越度普利尤單抗這座 “大山”，其次還得扛住其他競爭對手的衝擊。

只是現實往往更殘酷——對很多挑戰者來説，第一步“越過度普利尤單抗”就已難以實現，更遑論第二步。儘管近年來中至重度特應性皮炎的生物製劑療法進展頗多，但如下圖所示，2024年以來特應性皮炎領域的失敗案例，覆蓋了不少自免新老靶點。

而OX40、IL-33幾款大熱的自免新靶點，也並未帶來超預期的結果。

隨着成熟靶點逐步突破，給新靶點的突圍設定了更高的標準，類似OX40靶點“衝刺失敗”的故事，恐怕還會在自免賽道繼續上演。