揭示Dnmt1通過調節Pon3表達來減輕脊髓損傷後S1PR1介導的細胞焦亡_風聞

脊髓損傷(SCI)作為一種嚴重的神經系統疾病,在臨牀治療中仍面臨嚴峻挑戰。焦亡引發的神經炎症會加劇繼發性損傷、神經元死亡,並阻礙脊髓損傷後的恢復,使其成為重要的病理因素。然而,其確切的病理生理機制尚不完全清楚。2025年8月30 日,南方醫科大學珠江醫院朱立新、Xu Wenning共同通訊在Advanced Science 在線發表題為“Dnmt1 Alleviates S1PR1-Mediated Pyroptosis after Spinal Cord Injury through Regulating Pon3 Expression”的研究論文。該研究首先利用生物信息學工具識別與脊髓損傷相關的關鍵靶點。隨後的Western印跡和免疫熒光分析顯示,Pon3表達呈時間依賴性下降,且主要定位於神經元細胞。相反,Dnmt1表達在脊髓損傷後呈現進行性增加。通過構建Pon3過表達病毒,證明Pon3過表達可減輕大鼠和PC12細胞中的焦亡。該過程促進自噬,顯著改善大鼠脊髓損傷的預後,並提高PC12細胞的存活率。 mRNA測序和後續實驗表明,Pon3抑制下游靶點S1PR1,促進自噬,從而抑制細胞焦亡。此外,通過使用Dnmt1抑制劑並敲除Pon3基因,研究表明Dnmt1通過調節Pon3表達來減輕脊髓損傷引起的細胞焦亡。總之,該研究揭示了Dnmt1通過調節Pon3表達來減輕脊髓損傷後S1PR1介導的細胞焦亡。

脊髓損傷 (SCI) 是一種嚴重的神經系統疾病。機械損傷或疾病過程導致脊髓組織損傷,不僅會導致損傷平面以下的感覺和運動功能障礙,嚴重者可導致截癱或四肢癱瘓,還會引發一系列併發症,如呼吸功能障礙、泌尿道感染、壓瘡等。這些後果嚴重加重了患者及其家屬的負擔。近年來,大量研究表明,全球 SCI 患者超過百萬,且每年新增病例數超過 1 萬例。儘管現有醫學研究和外科治療取得了顯著進展,但對於嚴重 SCI 相關的神經功能缺損,目前仍缺乏有效的治療方法。SCI 可分為原發性損傷和繼發性損傷。炎症和細胞焦亡是繼發性損傷後的重要影響因素。現有證據表明,由Caspase-1/4/5/11激活介導的細胞焦亡是一種促炎性調節性細胞死亡。在生理條件下,細胞焦亡是機體先天免疫防禦機制的重要組成部分。它使機體能夠清除被病原體感染的細胞,並啓動炎症反應,募集免疫細胞至感染部位。然而,在病理狀態下,過度的細胞焦亡可能導致炎症性疾病的發生和發展,例如血管病變、進行性神經系統疾病和慢性消化系統炎症。研究表明,自噬可以調節軸突再生,減輕神經損傷,從而發揮對脊髓損傷(SCI)的神經保護作用。此外,研究表明,恢復自噬通量可以通過抑制細胞焦亡來促進脊髓損傷後的恢復。因此,緩解這一病理過程對於脊髓損傷的治療至關重要。然而,脊髓損傷後細胞焦亡的調控機制仍不清楚,值得進一步研究。PON家族包含三種酶,分別為對氧磷酶1(Pon1)、對氧磷酶2(Pon2)和對氧磷酶3(Pon3),它們主要發揮抗炎和抗氧化作用。其中,Pon3參與多種生理過程,包括增殖調控、衰老誘導以及凋亡/壞死性凋亡信號轉導級聯。研究表明,Pon3可以穿過血腦屏障並作用於巨噬細胞,從而發揮其抗氧化作用。此外,其他研究表明,Pon3可以與泛醌(泛醌的供體)結合,抑制超氧化物的產生,從而減輕炎症並在動脈粥樣硬化中發揮作用。此外,有證據表明,Pon3可以通過抑制細胞增殖來減緩癌症的進展。研究表明,Pon3功能的喪失可能導致阿爾茨海默病的發展。此外,Pon3 可能有助於維持神經髓鞘的完整性,並保護神經免受神經毒性作用。此外,Pon3 抗氧化功能的喪失會導致脂質過氧化,從而損害神經元,最終加劇肌萎縮側索硬化症。然而,目前尚無研究深入探討Pon3 在脊髓損傷 (SCI) 中的作用。作者的初步研究表明,Pon3 的表達在脊髓損傷後 1 天顯著增加,並且主要在神經元細胞中表達。這種時間和細胞特異性的表達模式強烈表明 Pon3 可能參與了脊髓損傷後的病理生理級聯反應。鑑於這些發現,系統地研究 Pon3 在脊髓損傷中的功能意義和分子機制至關重要。DNA甲基化作為一種關鍵的表觀遺傳調控因子,通過對基因組DNA進行可逆的共價修飾,動態調控轉錄活性和細胞特化。研究表明,DNA甲基轉移酶1(Dnmt1)在多種疾病的發病機制、臨牀診斷和治療中發揮着至關重要的作用,並揭示了其在維持細胞穩態中的核心調控功能。此外,另有研究表明,Dnmt1參與調控多種基礎生物學過程,包括基因組低甲基化、基因組穩定性維持和細胞週期進程。其功能異常可導致細胞毒性反應和細胞分化異常等病理改變。此外,DNA甲基化還參與脊髓損傷後軸突再生和炎症等病理過程。研究表明,與脊髓損傷後軸突再生相關的特定分子受到DNA甲基化水平的影響。此外,DNA甲基化還調節集落刺激因子1(CSF1)的水平,從而誘發脊髓神經炎症。綜上所述,這些發現表明DNA甲基化在脊髓損傷(SCI)的病理過程中起着至關重要的作用。然而,Dnmt1與脊髓損傷後細胞焦亡相關的機制尚不清楚。因此,該研究旨在探討三個關鍵問題:1)Pon3是否在脊髓損傷進展中發揮關鍵作用;2)Pon3與脊髓損傷病理級聯中細胞焦亡的機制關係;3)Dnmt1介導的表觀遺傳調控是否控制Pon3的表達並促進脊髓損傷後的功能恢復。基於作者前期的研究,該研究提出一個假設:Pon3通過Dnmt1介導的表觀遺傳調控影響脊髓損傷後細胞焦亡和自噬之間的平衡。

圖1 脊髓損傷後Pon3的時間變化和空間定位(圖源自Advanced Science)參考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507330