李小雅：中國化學家偶然發現，一個超簡單反應，竟然能解決世紀難題！_風聞

10月28日，國科大杭州高等研究院的張夏衡團隊在nature上發表了重磅文章《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines（N-硝基胺介導直接脱氨官能團化）》。

字越少事越大，一句話説，他們的研究成果把傳統的兜圈子工藝，優化成了簡單、安全又優雅的新技術。

很多業內人士認為，它不僅可能改寫大學教科書，甚至未來有機會衝擊諾貝爾獎，文章的審稿人之一，製藥巨頭輝瑞的高級研發總監 Scott Bagley 稱其為“真正的傑作”。

到底是什麼樣的研究能獲得這麼高的評價？這項新成果又會怎樣改變我們的生活？

研究出了啥？

一切都要從芳香胺説起。

芳香胺是一大類有機化合物，它們來源廣泛，用途多樣，幾乎滲透在我們生活的每一個角落——從醫藥分子的合成，到染料、農藥、橡膠助劑，再到功能材料與電子工業，它們是農業、醫學、乃至整個化學工業的基石。

十九世紀末，芳香胺就有了工業化應用，但直到最近，芳香胺的加工工藝都沒多大進展——危險又昂貴，繁瑣又低效，還會生成有爆炸風險的中間產物和大量含重金屬的廢液。

奠定芳香胺工業基礎的德國化學家彼得·格里斯 （Peter Griess）

在過去140年裏，有機化學家們一直在試圖馴服這匹野馬，希望找到一條安全又高效的道路。現在，張夏衡團隊終於找到了合適的繮繩，以一種既温和又精準的方式，穩穩地駕馭住了它。

氨基之所以難以處理，是因為它非常“懶”，喜歡賴在芳環上，不按科學家的想法和目的分子替換。為了請走這位懶漢，必須狠狠地踹它的屁股，使氨基進入活化狀態。

140年來，常用的方法是把胺根活化成重氮鹽，這是一種非常不穩定的狀態，像嘶嘶漏氣的煤氣罐。

在分解時，重氮鹽會釋放出氮氣和大量能量，一旦反應速度過快，就會爆炸。過去，在新藥或者材料開發中，每次把氨基轉化成其他基團，都像是揹着煤氣罐賽跑。

張夏衡團隊走了另一條路，他們將胺根活化為了N-硝基胺。比起重氮鹽，這種活化態要温和得多，顯著改善了安全性，同時，它也具備有足夠活性，很容易進行後續反應。

N-硝基胺介導的直接脱氨官能化的反應機理

反應從最普通的胺開始。吡啶胺在硝酸作用下經加熱脱水，氨基（–NH₂）被轉化為一個特殊的中間體——N-硝基胺。這一步的意義是對惰性的芳香胺進行初步活化。

第二步，在適當體系中，N-硝基胺會發生質子遷移，進行數次互變異構化（tautomerization），也就是原子數量和種類沒變而位置發生變化的過程。這種分子內換位使得結構能量更有利於後續的反應，也為脱氨做好準備。

第三步是活化和進一步脱水。在質子（H⁺）或促進劑（如 DMAP、SOCl₂）的作用下，中間體進一步脱去水分子，到達一種高度活化的芳香環狀態。此時，分子上形成一個帶有離去基團 N=O=O 的片段，也就是後面會被排出的一氧化二氮（N₂O）來源。

第四步是脱氨並生成新化學鍵。當氯離子（Cl⁻）進攻芳環時，N=O=O 片段脱離並釋放出 N₂O，同時氯原子進入芳環，與碳原子直接成鍵。最終得到目標產物——氯代吡啶。

比起在大學課本中上百年的傳統方法，這種方法可以説是優雅又高效。

這個成果如何改變工業生產？

僅僅是改善了安全性，這項研究成果還沒有那麼亮眼。事實上，這種方法不僅安全，還可以兼容更多的反應物，甚至將反應的效率推向了一個新的高度。

問題還是出在重氮鹽上。因為重氮鹽的暴脾氣，如果直接用熱分解的方法來釋放氮氣，反應很可能會失控，因此，銅離子成為了高壓鍋的壓力閥，負擔起了使反應緩和的重要作用。

在反應體系中，銅離子會通過巧妙的電子轉移來穩定反應過程。首先亞銅離子會給重氮鹽一個電子，使重氮鹽穩定下來，以更温和的方式釋放氮氣，進入一個穩定的中間體形態。接着，銅離子再把自己攜帶的目標原子傳遞給芳香環，完成氨基的替換。

相比之下，N-硝基胺不需要額外的金屬試劑，簡單的反應就能完成官能團替換，不僅更安全，反應也更乾淨，更高效。

著名的銅離子參與的可控脱氨

而且，張夏衡團隊還發現這種方法幾乎不受氨基在芳環上位置的影響，這一下擴大了反應物的選擇範圍。因為在傳統方法中，情況可遠沒這麼理想。

重氮鹽的反應活性會受到分子周圍取代基的強烈影響：給電子基（如–OH、–OCH₃等）會讓反應太快，不好控制；而電子吸基（如–NO₂、–CF₃）又會讓反應難以進行。

張夏衡團隊的方法，還兼容更多的目標原子。除了剛才展示的氯原子，他們還測試了氟、溴等其他鹵素；以及氧、硫等雜原子鍵；還有各種碳-碳鍵，這幾乎覆蓋了化工應用上的所有化學鍵類型。

化工反應釜 ｜ wikipedia

在應用上，張夏衡團隊繼續向前一步：他們的反應可以一鍋到底——傳統方法因為引入了銅離子，會妨礙後續反應，因此在獲得產物後，需要純化才能繼續進行下一種反應，而張夏衡團隊的體系足夠温和以及乾淨，完成反應後無需純化，可以直接在反應釜中繼續投料，進行下一步反應。在實驗中，他們成功完成了公斤級的反應實驗，這意味着該方法已經逼近真實工業生產的規模。

更穩定的體系、更廣的底物、更高的效率，這種方法是對當下工業合成的一次振奮人心的全面改進。

我們的生活會有什麼改變？

脱氨反應在當下的化工生產的應用幾乎無處不在，它是許多核心反應的基礎。改進脱氨工藝，何止是利國利民。

在保障糧食安全的農業領域，目前最常用的農藥除草劑之一——2，4-D（2,4-二氯苯氧乙酸）的合成過程，需要進行關鍵的芳香胺的脱氨氯化反應。這一環節傳統上依賴重氮鹽和銅鹽催化，不僅危險，還會產生大量含重金屬的廢液。如果採用新方法，在不需銅離子的温和條件下完成反應，對於這種年生產量以萬噸計的農藥，每減少一步金屬催化，就可以減少鉅額成本，顯著降低污染排放。

2,4-D 的一種常見商品化衍生物

在醫藥領域這項成果的影響就更大了。

對於結構複雜，富含芳香胺結構的抗癌藥物，張夏衡團隊的脱氨方法無異於久旱甘霖。抗癌藥物甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）是瑞士諾華製藥生產的原研藥，也是電影《我不是藥神》中貴到讓人心碎的救命藥，自2001年被引入中國至今，其價格一直是23500元每盒，一般家庭很難負擔得起。

伊馬替尼生產工藝中，需要多次重氮化替換反應，是整個路線中最費工的環節，如果優化反應，生產成本可以明顯降低，藥品的價格就可能被打下來，無數家庭可以得到拯救。

而且，這種反應的潛力絕不止於此，在藥品的研發與迭代階段，憑藉直接脱氨不挑反應物種類和位置的特性，藥企可以直接在成藥母體上進行快速替換、評估藥效，縮短優化週期。原來需要幾個月合成一批候選物，現在可能只需要幾天，原來幾年才能迭代一次的製藥週期現在可能會大大縮短。當藥物合成的效率更高，可能就有更多的生命被及時挽救。

在材料領域，也有許多方向將從這一反應中獲益。比如你現在盯着的手機，就可能因為這個反應變得更便宜更好用。幾乎所有手機、電腦主板和芯片的封裝樹脂都離不開芳香胺固化劑，這種新的脱氨反應不僅能顯著降低生產成本，還能得到更耐熱、更高效、更輕質的電路材料。在未來，電腦、手機、汽車，乃至航天設備都可能因為這個反應而壽命更長、性能更好、能耗更低。

又一次站在巨人的肩膀上

其實N-硝基胺並非被張夏衡團隊首次發現，早在1893年，這種中間體就已經被發現，但之後百餘年都無人深究其反應潛力。更耐人尋味的是，N-硝胺這一結構也出現在一些著名的高能材料中（如旋風炸藥黑索金），或許正因為這種離爆炸不遠的危險聯想，讓後來者更趨於迴避這條路線。

張夏衡謙虛地指出：“靈感有時不是設計出來的，而是‘撞’出來的。我們很幸運，站在了前人的肩膀上，看到了他們沒看到的方向。”

有的人説張夏衡團隊做出的東西太簡單，不值一提，但他們的貢獻在於把這條路線的潛力真正展示出來。

即便是重要結果真的出現在我們面前，也需要認真思考，細緻求證，以及後續鍥而不捨的研究，否則，就算好運降臨，也只會再次沉沒於歷史的長河裏。

參考文獻

[1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035

Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines.Nature (2025). [2]https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/