李小雅:中國化學家偶然發現,一個超簡單反應,竟然能解決世紀難題!_風聞
熊猫儿-1小时前
10月28日,國科大杭州高等研究院的張夏衡團隊在nature上發表了重磅文章《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines(N-硝基胺介導直接脱氨官能團化)》。


字越少事越大,一句話説,他們的研究成果把傳統的兜圈子工藝,優化成了簡單、安全又優雅的新技術。

很多業內人士認為,它不僅可能改寫大學教科書,甚至未來有機會衝擊諾貝爾獎,文章的審稿人之一,製藥巨頭輝瑞的高級研發總監 Scott Bagley 稱其為“真正的傑作”。
到底是什麼樣的研究能獲得這麼高的評價?這項新成果又會怎樣改變我們的生活?
研究出了啥?
一切都要從芳香胺説起。
芳香胺是一大類有機化合物,它們來源廣泛,用途多樣,幾乎滲透在我們生活的每一個角落——從醫藥分子的合成,到染料、農藥、橡膠助劑,再到功能材料與電子工業,它們是農業、醫學、乃至整個化學工業的基石。
十九世紀末,芳香胺就有了工業化應用,但直到最近,芳香胺的加工工藝都沒多大進展——危險又昂貴,繁瑣又低效,還會生成有爆炸風險的中間產物和大量含重金屬的廢液。

奠定芳香胺工業基礎的德國化學家彼得·格里斯 (Peter Griess)
在過去140年裏,有機化學家們一直在試圖馴服這匹野馬,希望找到一條安全又高效的道路。現在,張夏衡團隊終於找到了合適的繮繩,以一種既温和又精準的方式,穩穩地駕馭住了它。
氨基之所以難以處理,是因為它非常“懶”,喜歡賴在芳環上,不按科學家的想法和目的分子替換。為了請走這位懶漢,必須狠狠地踹它的屁股,使氨基進入活化狀態。
140年來,常用的方法是把胺根活化成重氮鹽,這是一種非常不穩定的狀態,像嘶嘶漏氣的煤氣罐。
在分解時,重氮鹽會釋放出氮氣和大量能量,一旦反應速度過快,就會爆炸。過去,在新藥或者材料開發中,每次把氨基轉化成其他基團,都像是揹着煤氣罐賽跑。
張夏衡團隊走了另一條路,他們將胺根活化為了N-硝基胺。比起重氮鹽,這種活化態要温和得多,顯著改善了安全性,同時,它也具備有足夠活性,很容易進行後續反應。

N-硝基胺介導的直接脱氨官能化的反應機理
反應從最普通的胺開始。吡啶胺在硝酸作用下經加熱脱水,氨基(–NH₂)被轉化為一個特殊的中間體——N-硝基胺。這一步的意義是對惰性的芳香胺進行初步活化。
第二步,在適當體系中,N-硝基胺會發生質子遷移,進行數次互變異構化(tautomerization),也就是原子數量和種類沒變而位置發生變化的過程。這種分子內換位使得結構能量更有利於後續的反應,也為脱氨做好準備。
第三步是活化和進一步脱水。在質子(H⁺)或促進劑(如 DMAP、SOCl₂)的作用下,中間體進一步脱去水分子,到達一種高度活化的芳香環狀態。此時,分子上形成一個帶有離去基團 N=O=O 的片段,也就是後面會被排出的一氧化二氮(N₂O)來源。
第四步是脱氨並生成新化學鍵。當氯離子(Cl⁻)進攻芳環時,N=O=O 片段脱離並釋放出 N₂O,同時氯原子進入芳環,與碳原子直接成鍵。最終得到目標產物——氯代吡啶。
比起在大學課本中上百年的傳統方法,這種方法可以説是優雅又高效。
這個成果如何改變工業生產?
僅僅是改善了安全性,這項研究成果還沒有那麼亮眼。事實上,這種方法不僅安全,還可以兼容更多的反應物,甚至將反應的效率推向了一個新的高度。
問題還是出在重氮鹽上。因為重氮鹽的暴脾氣,如果直接用熱分解的方法來釋放氮氣,反應很可能會失控,因此,銅離子成為了高壓鍋的壓力閥,負擔起了使反應緩和的重要作用。
在反應體系中,銅離子會通過巧妙的電子轉移來穩定反應過程。首先亞銅離子會給重氮鹽一個電子,使重氮鹽穩定下來,以更温和的方式釋放氮氣,進入一個穩定的中間體形態。接着,銅離子再把自己攜帶的目標原子傳遞給芳香環,完成氨基的替換。
相比之下,N-硝基胺不需要額外的金屬試劑,簡單的反應就能完成官能團替換,不僅更安全,反應也更乾淨,更高效。

著名的銅離子參與的可控脱氨
而且,張夏衡團隊還發現這種方法幾乎不受氨基在芳環上位置的影響,這一下擴大了反應物的選擇範圍。因為在傳統方法中,情況可遠沒這麼理想。
重氮鹽的反應活性會受到分子周圍取代基的強烈影響:給電子基(如–OH、–OCH₃等)會讓反應太快,不好控制;而電子吸基(如–NO₂、–CF₃)又會讓反應難以進行。
張夏衡團隊的方法,還兼容更多的目標原子。除了剛才展示的氯原子,他們還測試了氟、溴等其他鹵素;以及氧、硫等雜原子鍵;還有各種碳-碳鍵,這幾乎覆蓋了化工應用上的所有化學鍵類型。

化工反應釜 | wikipedia
在應用上,張夏衡團隊繼續向前一步:他們的反應可以一鍋到底——傳統方法因為引入了銅離子,會妨礙後續反應,因此在獲得產物後,需要純化才能繼續進行下一種反應,而張夏衡團隊的體系足夠温和以及乾淨,完成反應後無需純化,可以直接在反應釜中繼續投料,進行下一步反應。在實驗中,他們成功完成了公斤級的反應實驗,這意味着該方法已經逼近真實工業生產的規模。
更穩定的體系、更廣的底物、更高的效率,這種方法是對當下工業合成的一次振奮人心的全面改進。
我們的生活會有什麼改變?
脱氨反應在當下的化工生產的應用幾乎無處不在,它是許多核心反應的基礎。改進脱氨工藝,何止是利國利民。
在保障糧食安全的農業領域,目前最常用的農藥除草劑之一——2,4-D(2,4-二氯苯氧乙酸)的合成過程,需要進行關鍵的芳香胺的脱氨氯化反應。這一環節傳統上依賴重氮鹽和銅鹽催化,不僅危險,還會產生大量含重金屬的廢液。如果採用新方法,在不需銅離子的温和條件下完成反應,對於這種年生產量以萬噸計的農藥,每減少一步金屬催化,就可以減少鉅額成本,顯著降低污染排放。

2,4-D 的一種常見商品化衍生物
在醫藥領域這項成果的影響就更大了。
對於結構複雜,富含芳香胺結構的抗癌藥物,張夏衡團隊的脱氨方法無異於久旱甘霖。抗癌藥物甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)是瑞士諾華製藥生產的原研藥,也是電影《我不是藥神》中貴到讓人心碎的救命藥,自2001年被引入中國至今,其價格一直是23500元每盒,一般家庭很難負擔得起。
伊馬替尼生產工藝中,需要多次重氮化替換反應,是整個路線中最費工的環節,如果優化反應,生產成本可以明顯降低,藥品的價格就可能被打下來,無數家庭可以得到拯救。

而且,這種反應的潛力絕不止於此,在藥品的研發與迭代階段,憑藉直接脱氨不挑反應物種類和位置的特性,藥企可以直接在成藥母體上進行快速替換、評估藥效,縮短優化週期。原來需要幾個月合成一批候選物,現在可能只需要幾天,原來幾年才能迭代一次的製藥週期現在可能會大大縮短。當藥物合成的效率更高,可能就有更多的生命被及時挽救。
在材料領域,也有許多方向將從這一反應中獲益。比如你現在盯着的手機,就可能因為這個反應變得更便宜更好用。幾乎所有手機、電腦主板和芯片的封裝樹脂都離不開芳香胺固化劑,這種新的脱氨反應不僅能顯著降低生產成本,還能得到更耐熱、更高效、更輕質的電路材料。在未來,電腦、手機、汽車,乃至航天設備都可能因為這個反應而壽命更長、性能更好、能耗更低。
又一次站在巨人的肩膀上
其實N-硝基胺並非被張夏衡團隊首次發現,早在1893年,這種中間體就已經被發現,但之後百餘年都無人深究其反應潛力。更耐人尋味的是,N-硝胺這一結構也出現在一些著名的高能材料中(如旋風炸藥黑索金),或許正因為這種離爆炸不遠的危險聯想,讓後來者更趨於迴避這條路線。
張夏衡謙虛地指出:“靈感有時不是設計出來的,而是‘撞’出來的。我們很幸運,站在了前人的肩膀上,看到了他們沒看到的方向。”
有的人説張夏衡團隊做出的東西太簡單,不值一提,但他們的貢獻在於把這條路線的潛力真正展示出來。
即便是重要結果真的出現在我們面前,也需要認真思考,細緻求證,以及後續鍥而不捨的研究,否則,就算好運降臨,也只會再次沉沒於歷史的長河裏。


參考文獻
[1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035
Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines.Nature (2025). [2]https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5
[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/