北方朔風：“原研藥再次全軍覆滅”？關於集採，我們要正視一個現實

【文/觀察者網專欄作者 北方朔風】

近日，第十一批藥品集採開標。根據國家醫保局發佈的文件披露的採購品種範圍，本輪集採覆蓋55個品種、162個品規，涉及抗流感藥物、腎病治療創新藥等重點領域，劑型涵蓋口服常釋劑型、吸入劑、外用貼劑等。

隨着新一輪集採的到來，“原研藥再次面臨全軍覆滅”這一詞條也躥上了微博熱搜。

每次集採，關於原研藥和仿製藥的問題都會引發爭論。這本身並非壞事，但遺憾的是，話題常偏離軌道，演變成對其他問題的討論。不過這也並不奇怪，對公共衞生問題有一定認識的人都知道，從來不存在純粹的公共衞生問題，總會涉及各種社會問題。

當下，對於原研藥和仿製藥的問題，批評聲眾多。簡單來説，批評的核心在於認為醫保對原研藥的支持不足，以及原研藥背後的體系更科學。這背後的社會觀念我們等下再説，不妨先來探討一個問題：什麼是科學？

科學與醫學

乍一聽這個問題，大家可能覺得很好回答，但仔細思考，卻難以準確描述。科學似乎是一整套認識世界的方法論，然而由於當代科學的複雜性，要給其準確定義十分困難，且定義過程中還會摻雜一些奇怪因素。比如很多時候討論科學，會不自覺地摻入一些微妙觀念，像認為只有西方國家才代表科學。在原研藥和仿製藥的問題上，除了應有的擔憂，也確實存在這方面的因素。

不過，這倒是沒什麼可以指責的。畢竟關於科學的觀念，如同公共衞生觀念一樣，是由整體環境塑造的，並非某個人的問題。但這種觀念上的錯誤，往往會帶來微妙的影響。當科學摻雜了太多其他因素時，情況會變得極為複雜。

大家或許聽説過“醫學不是科學”這樣奇怪的説法。這種觀念不僅偽科學愛好者喜歡，部分臨牀工作者也相信。有人可能覺得是因為醫學要面對諸多未知難題，但這是不準確的，哪個學科沒有一堆未知難題呢？醫學的特殊性在於，面對許多問題時，我們必須在原理了解不充分的情況下，依靠經驗去解決，也就是所謂的經驗科學。

依賴經驗的科學，相較於能完全知曉原理的科學，存在更多的不確定性，尤其是面對人體這樣複雜的系統時。但疾病是人類客觀面臨的問題，我們不可能等到完全瞭解疾病後再去治療。所以，很多患者提出的問題，如“為什麼會得病”“能不能治好”，醫生給出的答案往往並不準確，只是經驗性的回答。

在這樣的前提下，我們需要思考一個問題：為什麼要做臨牀試驗？答案很簡單，就是要證明藥物有效且副作用可接受。但在經驗科學的前提下，證明藥物有效是個很微妙的問題。臨牀試驗確實可以證明藥物的有效性和安全性，但證明方式與一般想象不同。

當下的藥物開發與幾十年前不同，現在通常是先找到一個靶點，在分子與細胞層面證明其有效性，再開發藥物。理論上，這確實從機理上證明了有效，但實際上藥物研發的成功率依然極低。這就是複雜系統的特點，分子與細胞層面的成功，與整體情況未必相關。

所以，我們依然需要通過實驗來證明藥物的有效性，依賴的工具就是統計學。常説的雙盲實驗，是通過控制變量來減少統計干擾，然後將數據處理，通過假設檢驗來證明藥物的有效性。在各種實驗中常見的P值，就是假設檢驗的核心之一。簡單來説，P值就是藥物相對於安慰劑效果只是運氣好的概率。一般P小於0.05，我們會認為藥物的效應顯著。

雙盲實驗

有人可能會意識到，通過雙盲實驗的藥物也未必一定有效。從統計學角度看，情況確實如此。在統計學上證明一個效應絕對存在是很困難的，但我們又無法從理論層面絕對證明藥物的有效性，所以統計學依然是可行的。同時，還有一個關鍵原因，即實驗規模。在其他條件相同的情況下，規模越大，數據一般越有價值。

關注臨牀試驗的朋友應該知道，一般除疫苗這種特殊藥品外，大多數藥品的三期臨牀試驗規模在數百人級別，一二期或罕見疾病的實驗規模還會更少。從統計學角度看，這無疑有一定侷限性，但如果真要講究科學、擴大規模，一款藥物獲批將變得極為困難，這對患者、醫生以及藥企都不是好事。

未來，這一問題還會更加複雜。當下醫學越來越講究精準治療，一個藥物的適應症會有更多前綴。在這種情況下，藥物想在一個適應症獲批，實驗階段實際能入組的患者數量會明顯減少，即使採用統計學手段，人數太少帶來的干擾也不可避免。

甚至在人工智能藥物開發領域，也有類似情況。之前的人工智能藥物開發一般主要停留在分子結構階段，這對藥物開發有幫助，但對臨牀試驗幫助有限。於是最近，有的人工智能公司提出全流程的人工智能藥物開發，包括人工智能幫助篩選患者，以提高臨牀試驗的成功率。這背後的潛台詞十分明顯，是一種數據處理行為。但當下，無論是精準醫療還是人工智能藥物開發，都被視為必然趨勢，所以未來臨牀試驗的規定也不得不對此妥協。然而，這些妥協真的必要嗎？是科學的嗎？筆者實在難以回答。

此外，臨牀試驗中的另一個問題是關於副作用的。臨牀試驗要求證明藥物的副作用可接受，但這是一個非常微妙的界限。藥物的副作用基本介於完全沒有和完全無法接受之間。可接受的判斷並不是那麼絕對，尤其是治療一些複雜疾病的藥物，副作用往往很大，患者與家屬有時甚至覺得還不如不治。

“還不如不治”這個觀念當然有問題。對於副作用和療效，我們確實有了一些評估方法，甚至是量化的評估，但問題在於，這一評估模式真的能反映真實世界的情況嗎？其中存在很多變數。

醫學畢竟是一門經驗科學，在經驗科學實踐中，追求科學規律固然重要，但追求所謂的“絕對的科學”是一種微妙的傾向。由於現實的複雜性，我們很多時候要做出妥協，而這個妥協本身就是尊重客觀規律的一部分。現實世界不可能給你那麼多空間去實驗，但這個妥協的界限是個非常微妙的問題。

剛開始瞭解藥物試驗流程時，筆者以為這是個不復雜的工作，難點主要在於數據審查。但後來才知道，世界各國的藥監機構都存在專家委員會，對一些複雜情況，依然需要依靠經驗進行判斷，很多數據不是一眼就能看出對錯的。即便這些專家經驗豐富，判斷也依然會引起爭議。

比如當年美國FDA批准了治療阿茲海默症的藥物Aducanumab，但這一決定遭到FDA外部專家小組的批評，同時該藥物未得到歐洲藥監機構批准。但這一爭議並非因為專家拿了回扣，根本原因在於阿茲海默症的機理太過複雜，人類對此認知極為膚淺，就算是專家的決斷，也很容易產生問題。而考慮到臨牀對於抗阿茲海默症藥物的需求，專家也會做出妥協。

類似的問題在臨牀試驗階段還有不少，比如臨牀試驗都有一個主要指標來評價效果，但這個主要指標的選擇是一門學問。以抗腫瘤藥物為例，最好的指標是總生存期（OS），這本身毫無疑問，但按照臨牀試驗的週期，如果都採用OS作為指標，抗癌藥物的研發週期就會被明顯拉長，這對腫瘤患者很不友好。

於是學界探討使用無進展生存期（PFS）作為指標，這個指標理論上也可以反映抗癌治療的效果，且需要的週期更短。但在實踐中，學界發現PFS的延長不一定會帶來OS的延長，這種互相矛盾的情況説明了我們對於腫瘤學認識的侷限性，但到底應該怎麼辦呢？這種問題從來不存在標準答案。

類似的替代指標不限於腫瘤學，只是腫瘤學中這個問題比較明顯。比如止痛藥物與精神藥物的效果，我們會使用主觀的量表，這會帶來很多問題。阿茲海默症臨牀試驗數據容易陷入爭議，也是因為如此，很多指標都是高度主觀的。

集採需顧慮多重社會因素

從這些例子不難看出，醫學是一門充滿妥協的經驗科學。對於仿製藥與原研藥也是如此，從純粹科學的角度來説，仿製藥不應該做等效試驗，而是應該直接做一整套臨牀試驗，這才是最嚴謹的。但世界上沒有任何一個國家的藥監繫統會這麼做，因為真要這麼做了，仿製藥的成本根本無法控制。

從人民羣眾樸素的願望出發，當然希望臨牀試驗越嚴格越好。但這一樸實的願望並非會帶來最好的結果。當下在歐美市場，一款全新路徑的創新藥的實驗成本已經超過之前眾所周知的十億美元，接近三十億美元量級，如果再嚴格下去，藥物開發將被極少數企業壟斷，這對普通人來説並非好事。

仿製藥的問題也是如此，當下我國的藥物一致性實驗標準不如歐美嚴格，這是客觀存在的。但過度嚴格的藥物一致性實驗會導致入門門檻增加，影響議價權。瞭解歐美仿製藥企業的朋友就知道，因為這方面的門檻，歐美仿製藥企業不乏巨頭，如邁蘭、梯瓦。我國的藥物一致性實驗標準是需要提高，但同時也需要考慮到我國的社會經濟發展情況，因此這種妥協是有必要的。

圖源：福建省醫療保障局

有人可能會對此嗤之以鼻，強調科學的絕對性，認為沒必要考慮中國特色。但藥物的社會影響本就需要考慮這方面的問題。近年來歐美批准了一批精神活性物質用於治療疾病，包括大麻與苯丙胺相關物質。而我國在這方面的批准就保守得多，這些藥物確實有作用，但社會負面影響也很複雜。在歐美毒品已經失控的情況下，不需要考慮太多社會影響；但在我國，需要考慮的因素很多。

對於省錢，很多人可能看不上，但事實已經證明，整體醫療保障系統的穩定運行，比單一藥物的性能重要得多。醫療問題需要考慮社會具體情況，現實世界不存在能無限提供資源來維持醫療系統的實體。更別説現在輿論中有些人，連中國標準的醫保都不願意交，卻幻想美國頂級商業醫保的服務。終究是要存在妥協的。在醫療問題上過度強調所謂的歐美模式，終究會有問題。但這背後的情緒，與其説是與醫療服務相關，不如説是相信與山姆大叔和“人上人”有關的消費主義。

上文提到，在我國，科學相關概念很多時候和歐美綁定。這不符合現實，但已經實際發生了。現在的問題是，歐美本身正在喪失對科學的信任，小肯尼迪對美國公共衞生系統的破壞可能會影響幾十年，他的上台並非孤立事件，反醫療陰謀論充斥着整個英文世界。在這種情況下，我國雖然對科學的尊重氛圍較好，但也免不了受到影響。最好的辦法，就是在科學問題上，和歐美脱鈎。

可是大概最反對這種脱鈎的，就是喜歡在醫療這類問題上強調西方比中國更科學的人羣。偏偏他們的主張，正在摧毀他們最在意的東西，這實在是令人遺憾，或許這就是科學的有限性吧。

對集採的合理批評聲音確實有存在的必要，這套制度在很多領域的侷限性相當明顯，但當下，如何保證這種聲音不變成某種自相矛盾的願景，是我們需要思考的問題。

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