AI是搶活還是賦能？顏寧給出最新答案

近日，中國科學院院士、深圳醫學科學院院長、深圳灣實驗室主任顏寧，應上海交通大學人工智能學院邀請，在該校徐匯校區“上海交通大學大師講壇|匯智大講壇”上作學術報告《CryoSeek（酷尋）——以結構為先導的生物學發現新範式》。顏寧回顧了自己主要的學術生涯，並探討了AI與科研的關係等熱點問題。

“要能上教科書”

顏寧坦率地表示，2007年在清華大學剛建立實驗室時，“當時有一個特別簡單的目標，就是東西做出來，要能進教科書”。

糖酵解是每一本、每一版生化教科書裏一定會有的，所以就把葡萄糖轉運蛋白如何獲得能量作為研究重點。

另一個重點則是電信號的產生和傳導，聚焦在與此相關的鈉離子通道上。

她戲言，自己是個“吃貨”，因為這兩個方向就是糖和鹽（鈉）。

顏寧還透露，她的“初戀”課題其實是與另一類“吃貨”要素——脂肪相關的蛋白（膽固醇調控元件結合蛋白，SREBP）。但是，這一領域到現在為止進展非常緩慢。她也藉此提醒學子，“當以問題為導向時，有時因為技術還不夠發達，可能要暫時擱置，過多少年有新技術了，再回過頭來研究”。

不過，葡萄糖轉運蛋白的結構，在被破解之前同樣是巨大的挑戰。“在X-射線晶體衍射技術主導的年代，膜蛋白是當之無愧的最難的靶點，所以我們當時是非常敢啃硬骨頭的。”

轉運並不是原本想的三步走——打開、通過、關閉那麼簡單。大分子有不同的構象（conformer），就像手掌能攤開，能握拳一樣。顏寧表示，轉運蛋白有許多構象，結構都要一一破解，“在沒有理解這些細節的時候，去説基於結構的製藥云云，都只是一種幻想”。

葡萄糖轉運蛋白GLUTs的晶體結構以及在此基礎上進一步完善的GLUTs工作模型 《自然》

這些研究結果如願登上了教科書後，下一個目標就是鈉離子通道，且不説構象變化，光α亞基的亞型就有9個（Nav1.1-1.9）。其中，與痛覺相關的Nav1.7，頗為引人關注。

在2004-2006年間，通過對無痛症和痛覺異常的人測序，科學家剛剛鎖定Nav1.7的作用，破解其結構是最前沿的問題。

加之全世界有大約三分之一的成年人受到某種疼痛的折磨，以及止痛藥濫用現象抬頭，製藥企業也非常關注這個潛在的新藥位點。

然而，晶體衍射的方法需要大量非常純的蛋白來結晶，鈉離子通道蛋白本身非常達，又有糖基化和磷酸化，“想得到蛋白都非常難，更別説用結構解析了”。

顏寧感慨，“幸虧我們又迎來了一場技術革命”，代表性的成果就是2013年，大衞·朱利葉斯（David Julius）與程亦凡用冷凍電鏡技術，解析出了辣椒素受體（TRPV1）的結構。戴維於2021年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

人類Nav1.7-β1-β2複合體結構 《細胞報告》（Cell Reports）

顏寧介紹了為推動冷凍電鏡技術進步，而做出貢獻的諸多科學家，特別是“分辨率革命”。提高分辨率的關鍵，一是計算力大大提高，二是材料科學的突破，誕生了直接電子探測成像系統，可以直接捕獲高能電子信號。

“以前它的分辨率達到10埃就已經很不錯了，經過這場革命，現在已經達到1埃，就是0.1納米的分辨率，使得以前只有X射線晶體學和核磁共振能做的事情，電鏡也可以做了。”隨後，顏寧團隊將冷凍電鏡技術運用到鈉離子通道及類似的鈣離子通道上，目前已經破解了這些通道中的大部分構象。

那麼根據氨基酸序列預測蛋白質三維結構的AI工具Alphafold，能不能預測構象呢？顏寧表示，Alphafold的預測暫時沒有意義，“不是我們想要的構象，而且它也沒有那樣高的精準度，所以我們還在吭哧吭哧地做着”。

一些藥物與Nav1.7的結合 《自然通訊》

要展示一個跨膜轉運蛋白的工作週期，需要靜息態、激活態和失活態，每一種狀態下可能又有很多亞狀態。

“過去我們拿到的主要是失活態，現在對於如何拿到激活態也已經有了一定的線索，應該很快能做出來，但研究靜息態目前還是最難的。”

蛋白結構研究依然長路漫漫，也風景無限。在顏寧看來，最重要的還是方法的開發，尤其是交叉學科的努力。例如，石墨烯載網的材料製備，在膜兩側加電勢的方法，處理流程的優化，分辨率的提高，等等。分辨率尤其重要。（Resolution matters.）

她提醒説：“常見的情況是，開發方法可能發不了好文章，而且進展又慢，但是一旦能夠取得突破，就會帶來巨大的影響。”

科研範式轉變：從“問題導向”到“觀察啓發”

在研究蛋白質的過程中，由於純化而丟失了糖，糖與蛋白的相互作用就沒法展現了，把純化過程“最小化”勢在必行。

如果再進一步，不要特殊的純化直接觀察呢？

基礎的電鏡技術如今已相當成熟，不僅可以揭示出已知分子的高分辨率結構，它還有可能幫助發現新的分子。

顏寧認為，過去用顯微鏡觀察微觀世界，而現在世界上分辨率最高的顯微鏡就是電子顯微鏡，特別是冷凍電鏡，“我們能不能拿它來看看這個大千世界，看能發現什麼”。

這種“觀察啓發”的科研範式，與之前的“問題導向”截然不同。

最終，為了避免“糟蹋外太空的、月球上的、深海的樣品”，顏寧團隊選擇了朱自清筆下的清華荷塘。

他們取出水樣後，只過濾了渣滓，再濃縮樣品，放入電鏡——“突然間，真的就是開眼看世界了”。

清華荷塘纖維 PNAS

水中發現了大量獨特的纖維，在AI的幫助下，蛋白質大多得以歸類，但有一類怎麼都做不出來。“最後是我方人類，用肉眼盯了三個小時”，才恍然大悟，這是糖啊！

“這些結構完全是靠糖撐起來的，真的是進入一個新的領域”。這些從沒有觀察過的結構，被顏寧稱為“生命暗物質”。

每一個結構還帶來了大量的問題：糖是如何摺疊的？它們有什麼樣的作用？這麼漂亮的結構，這麼複雜的糖，它是如何合成的？還更嚴峻的問題，它們來自於哪？這些纖維裏面的蛋白序列只有幾種氨基酸的重複，如何去查？

顏寧説：“實驗室研究範式正在從問題導向變成觀察驅動”。

最令人興奮的是，甚至還發現了只有糖沒有蛋白的纖維，未來它有沒有可能用於碳中和？因為靠生物體的光合作用合成糖，長期儲存要滿足不少條件，而這種糖纖維可以直接穩定地存在於自然環境裏，要求就簡單多了。它還能抗温度變化，抗各種酶切，或許可以作為一種新材料，甚至成為信息存儲的載體。

荷塘裏的各類纖維

在這一新領域，同樣也有技術的開發，以及AI的應用。“以前我們兩週做一個結構，現在一天做了十幾個結構，正努力在方法開發上把電鏡做成一個高通量的技術。”

觀察者網還了解到，顏寧團隊今年10月在線發佈的論文，介紹了一種名為Ahaha的簡單高效算法，專門用於在冷凍電鏡圖像中測定糖纖維的絕對手性。

Ahaha測定糖纖維絕對手性 BioRxiv

冷凍電鏡（cryo-EM）與“尋找”（seek）相結合，這整套新方法便有了個很酷的名字——“酷尋”（CryoSeek）。

AI的“影響”是賦能

顏寧表示，現在的電鏡技術已經非常厲害，“大家不要怕電鏡”，也不要覺得電鏡很貴，許多設備是開放共享的。

但電鏡“酷尋”得到的大量信息，仍然有待解讀。解決之道一方面是在線公開數據，與全球學者分享；另一方面，就是訓練並利用AI。

當Alphafold橫空出世時，曾有人擔心，像顏寧這樣破解蛋白結構問題的學者，會不會“受影響”，她在現場表示，“AI是為我所用的”。

原本AI不認識糖，現在顏寧團隊已經自己開發能夠自動搭建糖的AI模型。

顏寧表示，每一次技術革命都是把人從相對繁瑣的工作中給解放出來，讓你可以去做最想做的，這本身就是很棒的賦能。

AI賦能科學（AI for Science）正在加速推動科學發現，而生物學也可能賦能AI（Biology for AI）。“我們大腦能這麼節能地去處理信息，是因為從有生物開始到現在、長達幾十億年的進化，讓我們大腦結構高度複雜。生命把太陽能轉化成了化學能，經過這麼多年的儲能，才有了現在這樣一個高級結構。”

顏寧暢想，參考大腦，AI未來的硬件結構，或許也會有變化。各學科對AI的賦能，可能是一個更深刻的科學問題。