“RNA剪刀”切割全過程首次揭示

科技日報北京1月16日電 （記者劉園園）記者16日從西湖大學獲悉，西湖大學生命科學學院、西湖實驗室申恩志團隊聯合吳建平團隊成功揭示了小鼠體內PIWI蛋白（MILI蛋白）與piRNA協作切割目標RNA（核糖核酸）的全過程。相關研究成果於北京時間1月15日24時在線發表於《自然》雜誌。

“在細胞的運作過程中，非編碼小RNA起着至關重要的調控作用。其中，piRNA在動物生殖細胞發育和生成中扮演着關鍵角色。”申恩志介紹，piRNA如同“RNA剪刀”，與PIWI蛋白結合成複合物，專門識別並切割逆轉錄轉座子的RNA，防止其在基因組內隨意“跳躍”，從而保障基因組的穩定性。然而，此前這一“剪刀”的具體工作機制一直未知。

申恩志團隊早在2015年就開啓了對piRNA的探索之旅。研究初期，他們面臨的最大挑戰是人工表達獲得PIWI蛋白。PIWI蛋白通常來源於生殖細胞，獲取難度大，且在表達過程中容易結合其他RNA片段，導致實驗難以成功。歷經多次失敗，直到2021年，研究團隊才終於成功獲得具有切割能力和活性的PIWI蛋白，為後續研究奠定了堅實基礎。

RNA切割過程快速且動態，難以直接觀察。為攻克這一難關，他們充分利用西湖大學在結構生物學方面的優勢，聯合吳建平團隊制定了詳細的研究策略。

研究團隊首先獲取了PIWI-piRNA二元複合物，然後讓其與不同長度的靶標RNA結合，通過分步觀察的方式，深入研究複合物的結構變化。他們運用先進的技術手段，成功識別出PIWI蛋白開放、中間、關閉的3種過渡狀態。這3種狀態就如同一隻手在抓取物體時，先張開（開放狀態），然後逐漸握住目標（中間狀態），最後完成切割（關閉狀態）。同時，研究團隊還成功鑑定出新的RNA切割催化中心關鍵位點。

“我們的最終目標是，更好地理解小的調控型RNA的機制，以及它的生物學功能，並希望能夠更好地將其轉變成實際應用。”申恩志表示，鑑於核酸技術在新冠疫苗和核酸藥物等領域的成功應用，該成果有望為開發基於RNA調控機制的創新療法提供新思路。