AI首次“從零開始”設計蛋白酶

科技日報北京2月23日電 （記者張夢然）在新一期《科學》期刊上，諾貝爾獎得主、美國華盛頓大學的大衞·貝克及其團隊發表了一篇突破性研究論文：他們首次利用人工智能（AI）技術，從零開始設計了具有複雜活性位點的絲氨酸水解酶。這項成就標誌着酶工程領域的一個重要里程碑，表明現在人們有能力設計出具有天然酶活性的酶，並且這些人工設計的酶還具備實際應用潛力。

傳統方法在設計能夠催化特定化學反應的酶時，面臨巨大挑戰，主要是因為將活性位點整合到預先存在的蛋白質結構中時，往往會受到結構靈活性和活性位點預組織程度的限制，從而影響催化效率。儘管化學手段可以在一定程度上克服這些問題，但最初計算設計的酶效率仍遠低於天然酶。

然而，隨着深度學習技術的發展，為從頭設計蛋白質提供了可能，尤其是對於那些擁有複雜活性位點的蛋白質，如絲氨酸水解酶——這是已知最大的一類酶家族之一。貝克團隊此次引入了一種名為PLACER（蛋白質—配體原子構象集合再現）的新型機器學習網絡，該網絡通過分析蛋白質骨架、氨基酸特性和結合分子的化學結構，來預測酶活性位點的精確原子排列。

團隊採用了名為RFdiffusion的技術來創建含有複雜催化位點的蛋白質，並使用PLACER評估這些蛋白質的活性位點組織情況。最終，他們成功設計出了功能性絲氨酸水解酶，這些酶僅需最小化的活性位點規範就能有效地催化酯水解反應。此外，這種方法還在低通量篩選過程中發現了5種全新的酶摺疊方式，這些方式不同於任何已知的天然絲氨酸水解酶中的摺疊，極大地擴展了這一古老酶家族的結構多樣性。

這項研究不僅代表了從頭設計酶的重大進步，也為開發更高效的催化劑開闢了新途徑，同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。

【總編輯圈點】

在生命科學領域，人工智能正為蛋白酶設計帶來變革性突破。蛋白酶的設計通常需要精確控制氨基酸序列和三維結構。傳統的蛋白酶設計依賴大量的實驗試錯，既耗時又成本高昂。而人工智能憑藉強大的算法和數據處理能力，能夠快速分析海量的蛋白質結構與功能數據，並預測氨基酸序列如何摺疊成三維結構。人工智能設計蛋白酶不僅顯著提升了設計效率，而且有助於發現和設計全新的蛋白酶，為生命科學領域的研發創新注入新活力。