皮膚細胞“一步到位”轉為神經元

科技日報訊 （記者張佳欣）細胞類型轉換通常需要先將體細胞“重編程”，變成誘導性多能幹細胞（iPSC），再將其分化為目標細胞類型。但美國麻省理工學院團隊開發出一種簡化流程，可繞過幹細胞階段，將皮膚細胞直接轉化為神經元。相關兩篇研究論文發表於新一期《細胞系統》雜誌。

在小鼠細胞實驗中，該方法的轉化效率高達10∶1，即1個皮膚細胞可生成10個以上神經元。若能在人類細胞中復現，有望大規模培養運動神經元，為脊髓損傷或運動功能障礙患者提供治療新途徑。

約20年前，日本科學家發現，通過導入4種轉錄因子可將皮膚細胞重編程為iPSC。這種類似胚胎幹細胞的細胞可分化為多種細胞類型，但該技術存在耗時且轉化不完全的缺點。重編程過程中，細胞容易滯留在中間狀態。

此次，團隊採用直接轉化策略，無需通過iPSC階段，而是從體細胞“一步到位”變成運動神經元。優化的轉化方案僅需3種轉錄因子（NGN2、ISL1和LHX3）配合兩種促進細胞增殖的基因（編碼p53DD和突變型HRAS的基因），即可實現皮膚細胞向運動神經元的高效轉化。

如果在高水平表達轉錄因子的同時細胞未處於增殖狀態，重編程效率會非常低，而高增殖活性的細胞更容易接受轉化信號。這類似於細胞被預先激活進入轉化預備狀態，從而更高效地響應轉錄因子的作用。

團隊測試了3種病毒載體，發現逆轉錄病毒轉化效率最高。同時，降低細胞培養密度可顯著提升運動神經元產量。該優化流程在小鼠細胞中僅需2周，神經元產量超過10倍。

兩週後觀察顯示，大量神經元成功存活並形成神經連接。體外培養實驗也表明，這些細胞具有可測量的電生理活性和鈣信號傳導能力，顯示出通信潛力。