應激反應驅動非小細胞肺癌進展機制揭示

科技日報訊 （柳鑫 記者滕繼濮 實習記者夏天一）記者日前從南京醫科大學第三附屬醫院（常州市第二人民醫院）獲悉，該醫院呼吸與危重症醫學科教授張倩團隊揭示了細胞色素P450家族CYP1A1蛋白A-to-I RNA編輯通過抑制胞內氧化應激反應驅動非小細胞肺癌進展的新機制。相關成果近日在線發表在國際期刊《細胞與分子生物學快報》上。

團隊成員、上海交通大學生命科學技術學院博士後吳言介紹，科研團隊首先通過Sanger測序發現非小細胞肺癌患者樣本中CYP1A1基因第4885位的A-to-I RNA編輯比例顯著增加，從而導致CYP1A1蛋白第462位由異亮氨酸（I）轉變為纈氨酸（V）。進一步研究發現，ADAR1（一種RNA編輯酶）能夠特異性調控該編輯位點的編輯比例。研究團隊利用CRISPR-Cas9定點編輯技術將CYP1A1第4885位A轉變為G，體內外驗證表明編輯後的CYP1A1能夠增強非小細胞肺癌細胞的增殖與侵襲能力。

“我們通過轉錄組結合細胞實驗表明與野生型CYP1A1相比，編輯後的CYP1A1通過PI3K/Akt途徑依賴性激活誘導血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達，導致其與CYP1A1的相互作用增強。”張倩説，團隊進一步利用蛋白質組學、Co-IP與免疫熒光等實驗表明大量的HO-1易位至細胞核中以抵抗非小細胞肺癌細胞的氧化應激，從而加快腫瘤進展。

“該研究揭示了CYP1A1的I462V A-to-I RNA編輯事件通過抑制氧化應激驅動肺癌發生的新機制，並提示CYP1A1-HO-1-PI3K/Akt軸可能是非小細胞肺癌的潛在治療靶點，將為未來非小細胞肺癌的治療干預提供新的潛在靶點。”團隊成員、南京醫科大學常州醫學中心博士生王志鵬表示。