幹細胞療法引領日本醫學變革

◎本報記者 張佳欣

2006年，幹細胞科學家山中伸彌因將成體細胞重編程為誘導多能幹細胞（iPS細胞），獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎。在此成果基礎上，日本各地研究人員正在將細胞培育成視網膜條、心肌片或神經元團，以期治療失明、修復心臟和逆轉神經退行性病變。早期臨牀試驗表明，這些細胞或許真的可用於治療帕金森病或脊髓損傷等不同的病症。

如今，經過近二十年的艱苦努力和重重挫折，日本希望把這些療法推向市場。據《自然》雜誌報道，全球正在進行的iPS細胞臨牀試驗超過60項，其中近三分之一在日本進行。

眼部疾病實現臨牀突破

2014年，神户市眼科醫院眼科醫生高橋雅代首次使用源自iPS細胞的細胞治療黃斑變性。她從一名70歲女性患者身上提取皮膚細胞，將其誘導為iPS細胞，再培育成視網膜細胞，並移植到患者眼中。高橋雅代稱這些細胞存活了十年，阻止了患者視力進一步喪失。

然而，自體細胞療法耗時且昂貴，細胞片體積大，需侵入性手術。高橋雅代希望創造一種商業可行的療法，即使用可批量生產的捐贈者細胞，並找到侵入性更小的植入方法。

她嘗試將培育出的長2釐米、厚200微米的細胞條，通過小切口植入視網膜。今年3月公佈的結果顯示，3名患者的細胞術後一年仍存活且安全。

這樣的結果可能源於視網膜對再生的天然抵抗力。眼睛其他部分可能從細胞療法中獲益甚多，如角膜，它由幹細胞羣維持並不斷重建。

去年11月，大阪大學眼科醫生西田幸二團隊將供體iPS細胞來源的移植物植入4名患者，其中3名患者視力持續改善。其成立的初創公司Raymei，計劃在未來3年內獲批開展臨牀試驗。

神經組織再生有新進展

神經組織的再生一直是iPS細胞的重要應用方向，但也充滿了挑戰。

京都大學iPS細胞研究和應用中心主任高橋淳在2018年領導了一項試驗，他們使用供體iPS細胞治療帕金森病。

4月16日《自然》雜誌發表的結果顯示，治療兩年後，至少有4名患者的症狀明顯改善，如震顫和僵硬動作減少。一名患者在不服用常規藥物的情況下，從需要幫助到能夠獨立生活了。

另一項涉及12名患者的試驗也顯示，患者在18個月後運動能力有所改善。現在，高橋淳已將注意力轉向開發治療中風的細胞療法。

東京慶應義塾大學幹細胞科學家岡野榮之展示了iPS細胞的另一個潛在用途。2019年至2023年間，岡野榮之團隊使用供體iPS細胞治療了4名脊髓損傷患者。今年3月的初步結果顯示，一名癱瘓患者能獨立站立並正在學習走路，另一名患者部分手臂和腿部肌肉可以移動但無法站立，另外兩人未見顯著改善。

幹細胞療法的安全與未來

類似的試驗也正在日本以外的地方進行。但日本的審批程序相對容易。2013年，日本引入了一個系統，如果再生醫學產品被證明沒有重大安全問題且可能有效，就可獲得有條件批准。一些研究人員對日本的這一快速審批程序和相關項目表示擔憂。去年，兩個獲得條件性批准的產品因未能顯示臨牀療效或未能重現早期試驗結果而被撤回。

儘管尚未全面獲批，iPS細胞療法行業已積極擴大產能，以應對預期的高需求。住友製藥公司於2018年建成全球首個供體iPS細胞產品製造設施，並支持多項早期試驗，包括為帕金森病試驗提供移植細胞。

然而，iPS細胞療法的終極願景是迴歸自體移植的理想化狀態，旨在降低排斥反應風險、避免長期使用免疫抑制藥物，同時解決存在的倫理顧慮。儘管全球已有680多人蔘與iPS細胞來源產品試驗，但自體移植接受者僅11人。

目前，幹細胞療法總體上被證實是安全的。儘管存在對iPS細胞創建過程可能增加癌症風險的擔憂，但已有保障措施可確保移植物中無多能細胞殘留，且移植前會對細胞進行致癌基因突變篩查。不過，恐懼情緒依然存在。

近期一項試驗也引發關注。一名73歲男性計劃接受供體iPS細胞來源的角膜內表面細胞移植治療眼部腫脹。移植前測序發現，EP300基因存在缺失，這被認為是一種致瘤性改變。儘管實驗室研究表明含該突變的細胞不易成瘤，且未曾發現不良事件，但研究人員仍決定終止試驗。

此事件或促使日本監管機構要求所有試驗在移植前對細胞進行全基因組測序。但更多研究人員依然對幹細胞療法保持信心，他們相信，對iPS細胞的大量投資最終會得到回報。