腸道菌羣失調為何會引發骨關節炎？

◎本報記者 俞慧友

骨關節炎由什麼原因引發？一般而言，人們會聯想到關節老化、遺傳、損傷、肥胖、過度運動等，通常歸結為“機械磨損等局部因素”。

但誰也想不到，引發骨關節炎的病因竟然還與腸道健康有關。日前，中南大學湘雅醫院骨科關節外科主任醫師雷光華團隊和中國科學院上海藥物研究所教授謝岑團隊共同研究發現，全身代謝等系統因素是導致骨關節炎的主因之一，這一研究在世界上首次系統地揭示了腸道菌羣引起的代謝紊亂會導致骨關節炎的發生，提出了骨關節炎發病機制新學説，突破了骨關節炎是一種局部因素所致疾病的傳統認知，開闢了治療骨關節炎的新方向。這一研究成果發表於《科學》雜誌。

發病機制不明使治療面臨困境

骨關節炎被稱為“不致命的癌症”，是以關節軟骨變性、剝脱及骨質增生為主要特徵的關節退行性疾病。骨關節炎常會累及患者的膝關節、髖關節、脊柱和手等部位，導致關節疼痛、畸形與功能障礙，嚴重影響患者生活質量。嚴重者甚至還能顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞的發生率，增加死亡風險。

隨着人口老齡化加速，由骨關節炎帶來的疾病負擔也逐步加劇。世界衞生組織及全球疾病負擔數據庫顯示，截至2021年，全球約6.06億人患有骨關節炎，我國約有1.52億骨關節炎患者，患病率高達10.8%。近年來，隨着人口老齡化加劇，我國骨關節炎患病率逐年攀升。更讓人憂心的是，骨關節炎的發病還呈現出年輕化趨勢。

雷光華表示，“治標不治本”是當下骨關節炎治療面臨的困境。目前，骨關節炎無法被完全治癒，也沒有延緩病情進展的藥物可用，治療目標主要為緩解疼痛，改善關節功能，提高患者生活質量。病情嚴重者，則可以實施人工關節置換手術。

為了突破關節炎治療卡點，業界專家學者着力於開展骨關節炎發病機制與干預靶點的研究，並基於此開發安全有效的治療方案。

“2013年開始，我們團隊建立了‘大樣本自然人羣隊列——湘雅骨關節炎研究’課題項目，目的是揭示骨關節炎自然病程、明確疾病患病和發病負擔，進而探明疾病危險因素、識別疾病潛在干預靶點。”雷光華介紹，“研究隊列納入了湖南省湘西州龍山縣隨機抽樣的25個自然村的50歲及以上社區居民共4080人，截至目前已進行了10年隨訪。在研究過程中，我們發現膽汁酸變化與骨關節炎有關，而膽汁酸代謝受腸道調控。這使得團隊逐漸把研究視角聚焦到腸道菌羣失調方面。”

揭示骨關節炎的神秘“操盤手”

雷光華團隊通過對基於湘雅骨關節炎研究的大規模人羣數據進行分析發現，骨關節炎患者的腸道菌羣組成及其關鍵代謝產物與健康人羣存在顯著差異。由此，團隊開展了動物實驗，在實驗中進一步研究證實了這種差異。

雷光華表示，健康的腸道菌羣產生的短鏈脂肪酸有助於促進鈣、鎂等對骨骼健康至關重要的礦物質的吸收。而菌羣失調則可能影響這些有益代謝產物的生成，從而損害骨骼健康。

團隊對研究對象的糞便樣本進行了宏基因組檢測，結果顯示骨關節炎患者的腸道菌羣出現失調，主要表現為鮑氏梭菌丰度顯著降低。同時，團隊還發現骨關節炎患者血液膽汁酸代謝異常，具體表現為次級膽汁酸甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）的合成減少。

研究團隊在模式動物上進行了驗證。“我們發現腸道中鮑氏梭菌丰度降低，導致GUDCA的前體熊去氧膽酸（UDCA）這一類膽汁酸代謝異常，引起GUDCA合成減少。而GUDCA減少，抑制了腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。”中南大學湘雅醫院骨科關節外科教授曾超説。通過幾種條件性敲除鼠動物實驗，也證實了GUDCA的減少，最終會降低GLP-1的水平。

團隊進一步研究發現，在骨關節炎動物模型中，無論採取補充GUDCA，還是敲除介導GUDCA發揮作用的腸道法尼醇X受體（FXR）、移植鮑氏梭菌，亦或注射GLP-1類似物，都能顯著延緩和減輕軟骨退變。

在細胞模型中，團隊發現GLP-1類似物可增加軟骨細胞的軟骨基質合成代謝能力，降低其分解代謝能力。此外，基於大樣本人羣的研究也進一步驗證了使用UDCA和GLP-1類似物，與骨關節炎患者病情進展風險下降存在顯著相關。

“以上研究結果表明，GLP-1是‘溝通’腸道和關節的重要物質。”曾超説。最終團隊發現鮑氏梭菌可通過引起GUDCA合成增多，進而作用於腸道FXR，促進GLP-1分泌，從而保護關節軟骨、發揮緩解骨關節炎的作用。

腸道菌羣失調可導致多種疾病

腸道菌羣失調，除了可以引發骨關節炎外，還能引發哪些看似與腸道風馬牛不相及的疾病？對此，曾超表示，腸道菌羣的狀態也與抑鬱症、糖尿病、肥胖和心血管疾病等多種疾病息息相關。

雷光華説，腸道內的微生物不僅能幫助消化吸收，還在調節免疫系統和全身炎症反應中扮演關鍵角色。當腸道菌羣失調時，有害菌可能增多，腸道屏障功能受損，導致細菌產物進入血液循環，引發全身低度炎症。

曾超表示，腸道被稱為人體的“第二大腦”，腸道內不僅有大量神經元，還能分泌神經遞質。這些神經遞質可傳輸到大腦，從而影響人體行為。例如，有研究發現，抑鬱症患者的腸道菌羣譜系與健康人存在差異，這些菌羣變化可能通過腸—腦軸影響情緒和行為。因此，腸道菌羣失調，可能會導致人體神經系統方面的疾病。

在心血管方面，腸道菌羣失調可通過全身炎症和血管內皮損傷等危害心血管健康。曾超説，有研究證明，腸道菌羣代謝的三甲胺氧化物與動脈粥樣硬化相關。還有研究發現動脈粥樣硬化患者腸道中的促炎菌羣增多，益生菌減少，這種失調被認為可能加速動脈中斑塊的形成。

“腸道菌羣失調也和代謝性疾病有很大關聯。”曾超表示，腸道菌羣失調引發全身慢性炎症，可導致胰島素抵抗和胰島β細胞損傷，這是肥胖和2型糖尿病的重要誘因。腸道菌羣通過調節膽汁酸代謝，還會間接影響肝臟和脂肪組織的能量代謝平衡。

曾超説，腸道作為人體最大的免疫器官，集合了身體中70%的免疫細胞。菌羣失衡會導致免疫球蛋白IgA水平下降，增加過敏、自身免疫疾病和感染風險。

此外，在泌尿生殖系統中，大腸桿菌等腸道病原菌可通過移位引發泌尿道感染和細菌性陰道炎。研究顯示，陰道菌羣中乳桿菌減少會導致陰道pH值失衡，增加病原體定植風險。