空間RNA醫學讓治療“按圖索驥”

◎本報記者 張夢然

RNA會迷路嗎？

當人體內神經元受損時，RNA片段會產生可幫助修復損傷的蛋白質。但在患有“漸凍症”和脊髓性肌萎縮症等神經系統疾病，以及脊髓在遭受損傷時，把完成修復工作所必須的RNA轉移到細胞內受傷部位的機制是失效的。

換句話説，RNA分子“迷路了”。它們無法到達需要的地方，這時損傷就成了永久性的。

但現在，美國斯坦福大學研究人員開發出一種“基因魔剪”（CRISPR）新技術，可將RNA運輸到神經元內特定位置，在那裏它可以“重整旗鼓”，修復甚至再生細胞的部分區域。這項工作得到了美國國立衞生研究院的支持，為被稱為空間RNA醫學的新型療法奠定了基礎。

這也意味着，憑藉空間RNA醫學提供的體內“郵政編碼”，能實現“按圖索驥”治療神經系統疾病和創傷性損傷。

CRISPR變身“郵遞員”

你也許沒有想到，人體中最長的細胞就是神經元——單個神經元可能超過1米長，而衰老、受傷和突變都會破壞它在如此長的距離內運輸微小RNA的能力。

近年來，研究人員逐漸意識到，RNA在細胞內的分佈（即特定分子所在的位置），可能與其功能同樣重要。因此人們要實現治療的目的，不僅需要了解RNA在細胞內部的重要工作，還要在需要的位置，精準定向放置RNA。

“如果治療性RNA沒有到達需要的地方，那一切都無濟於事。”斯坦福大學生物工程副教授、《自然》雜誌研究論文資深作者齊磊説，他們一直在思索“究竟能不能創造一種技術，讓RNA可靠地移動到它需要發揮作用的地方？”

鑑於此，研究人員首次利用CRISPR技術創建了一個精確的空間“郵政編碼”。在這裏，CRISPR變身“郵遞員”，將RNA分子準確地運送到細胞內需要的位置。齊磊這樣形容它：“想象一下，醫生們能專門針對神經元內受損的位點，精確修復並促進它們再生，這就是最新技術實現的奇蹟。”

精準“投遞”RNA

齊磊和團隊使用了一種名為CRISPR-Cas13的基因編輯工具，靶向單個RNA片段。這與更廣為人知的靶向DNA的CRISPR-Cas9有很大差異。通常，CRISPR用於切割和編輯遺傳密碼，但在這項研究中，研究人員並不打算進行任何修改。他們只是想將現有的RNA移動到細胞內的特定位置。

“Cas13就像一把剪刀，但我們把它設計成像郵遞員一樣。”齊磊解釋道，“然後我們直接‘告訴’它：去把RNA從精確位置A帶到另一個精確位置B。”

這需要研究人員將Cas13與充當地址的特定定位信號配對，指示Cas13將RNA遞送到那裏。細胞內的每個位置都有自己的“地址分子”，因此他們可通過向細胞中添加不同的分子，來將RNA引導到不同的位置。

全新的基於CRISPR的“RNA投遞系統”就這樣完成了。它實現了前所未有的精度和可控性，標誌着RNA醫學邁入了一個全新的時代。

開啓空間RNA醫學新階段

截至目前，研究人員已經使用他們命名為CRISPR-TO的技術，篩選了數十個RNA，測試其是否有助於神經元生長。

他們在培養皿中將CRISPR-TO添加到大腦神經元中，在這個實驗裏，RNA分子被帶到神經突的尖端——形成突觸並連接到其他神經元的手指狀突起。研究人員發現了幾個有前途的候選分子，包括一種神奇的RNA分子，它在24小時內使神經突的生長增加了50%。

更多可促進神經突生長和再生的RNA靶標正在出現。研究人員還在CRISPR工具箱中添加了一種新工具，用它來控制細胞內的RNA定位，這是以前從未實現過的。

這是屬於空間RNA醫學的獨特方式。它為治療神經退行性疾病開闢了新的治療方向。現在，研究人員已開始使用CRISPR-TO篩選其他RNA分子，以確定哪些最能有效修復動物和人類神經元中的損傷。

“我們正處於瞭解RNA空間組織如何幫助大腦修復的開始階段。”齊磊説，“這項技術能讓人們清楚知道，一種療法想要效果更好，關鍵需要哪些RNA。”

與此同時，新技術也可用於精準控制RNA藥物，使其更安全、更高效。

這種“按圖索驥”的潛力讓研究人員興奮不已——一個分子僅僅存在於細胞中是不夠的，科學家需要它在正確的時間出現在正確的位置。

而藉助精確、可編程的新技術，現在人們可以靶向任何細胞中的任何RNA，並將其帶到人體內最需要它的“戰壕”去。