激活Aldh1a2基因，小鼠耳廓實現再生

◎本報記者 羅雲鵬

壁虎斷尾重生，蠑螈大腦自愈……人類常感嘆為什麼包括人類在內的大多數哺乳動物沒有這樣的“超能力”。

近日，北京華大生命科學研究院聯合北京生命科學研究所，基於時空組學技術Stereo-seq和高通量測序平台DNBSEQ-Tx系列，首次發現視黃酸合成限速酶Aldh1a2基因表達不足導致的視黃酸合成不足是小鼠耳廓再生失敗的核心機制。在激活該基因後，小鼠耳廓實現再生。這為深入理解進化過程中哺乳動物的再生能力丟失提供了新的見解，併為人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標。相關研究成果日前發表於國際學術期刊《科學》。

科研團隊選取了哺乳動物特有器官耳廓（外耳）作為研究模型，基於單細胞RNA測序和時空組學技術Stereo-seq，描繪了可再生物種（兔子）與不可再生物種（小鼠）耳廓損傷後再生/修復的高分辨率單細胞時空動態過程。

通過觀察耳廓傷口處每個細胞類型的變化和基因表達動態，科研團隊精確對比了再生過程和普通癒合過程。

結果發現，小鼠耳廓再生失敗與視黃酸合成不足有關。

視黃酸是維生素A的一種代謝產物，與細胞發育密切相關。其作為一種關鍵信號分子，能調控細胞的增殖、分化、遷移及組織重塑等。而小鼠視黃酸不足主要是因為Aldh1a2基因表達不足。

為何小鼠的Aldh1a2基因表達會不足？科研團隊通過進化生物學比較發現，在兔子的基因組中，保留了負責調控Aldh1a2基因的一些關鍵DNA序列。這些調控序列被稱為增強子，可以理解為基因表達的“開關”或“加速器”。

科研團隊在兔子Aldh1a2基因附近發現了6個活躍的增強子（AE1-AE6）。其中有兩個增強子AE1和AE5在兔子耳廓受傷再生時會被強烈激活，相當於在兔子受傷後及時按下“開關”，進而提高了Aldh1a2基因的表達，在兔子傷口處產生更多的視黃酸，幫助其組織再生。

然而，科研團隊目前僅在小鼠對應的基因區域找到了1個具有活性的增強子AE3。換句話説，小鼠體內調控Aldh1a2基因的“按鈕”較為稀有，受傷後想要大幅度開啓Aldh1a2基因表達非常困難。這就解釋了為什麼小鼠耳廓受傷後Aldh1a2基因“叫不醒”、視黃酸產量提不高，無法像兔子那樣實現耳廓再生。

如果人為激活Aldh1a2基因，是否就能讓小鼠找回再生能力呢？

科研團隊嘗試直接激活Aldh1a2基因或外源補充視黃酸，發現都可以使本不具備再生能力的成年小鼠耳廓傷口處出現多能性細胞，從而重建耳廓軟骨與神經組織。也就是説，小鼠耳朵的傷口不再只是簡單癒合，而是實現了再生。

此外，研究團隊還將兔子的增強子AE1導入小鼠的基因組，結果發現，受傷後的小鼠耳廓Aldh1a2基因表達顯著提高，視黃酸增加，耳廓再生能力也得到明顯提升。

科研團隊基於單細胞時空組技術以及跨物種分析，系統描繪了器官損傷後，可再生物種與不可再生物種的細胞組成變化以及基因表達的時空動態變化，揭示了哺乳動物器官再生能力丟失的機制，為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。