AI新工具探索“被忽視的DNA區域”

記者 張夢然

美國索爾克研究所開發出一種名為ShortStop的機器學習框架，用於探索以往“被忽視的DNA區域”，尋找在疾病中發揮關鍵作用的微蛋白。相關研究發表在最新一期《BMC方法學》上。

這些微蛋白是蛋白質家族中的小型成員，其組成氨基酸通常少於150個，因此難以通過傳統蛋白質分析方法檢測。長期以來，它們隱藏在基因組中被視為“非編碼”或“垃圾DNA”的99%區域中，從未被充分研究。然而，越來越多證據表明，這些區域並非無用，其所編碼的微蛋白在調節健康與疾病過程中扮演重要角色。

傳統研究方法主要關注編碼大型蛋白質的DNA區域，而忽略了可能包含微蛋白編碼指令的小開放閲讀框（smORF）。儘管已有實驗方法識別出了數千個smORF，但這些方法成本高、耗時長，且無法有效區分具有生物學功能的微蛋白與無功能的序列，嚴重限制了相關研究的進展。

ShortStop的出現改變了這一局面。該AI工具通過機器學習訓練，不僅能夠從大型基因數據庫中識別出潛在的smORF，還能預測哪些微蛋白最有可能具備生物學相關性，從而顯著提高研究效率。其核心創新在於採用雙類別排序系統：通過將真實發現的smORF與計算機生成的隨機“誘餌”序列進行比較，ShortStop能夠快速評估新發現的smORF是否可能具有功能性，從而優先篩選出值得深入研究的候選者。

團隊將ShortStop應用於已發佈的smORF數據集後，發現約8%的序列可能編碼功能性微蛋白，並已將其列為優先驗證目標。該工具還能識別出以往方法遺漏的微蛋白，包括在人體細胞和組織中實際表達的種類。尤為重要的是，它可直接利用廣泛存在的RNA測序數據，這意味着許多實驗室無需額外實驗即可開展微蛋白研究。

在一項應用實例中，團隊使用ShortStop分析了肺癌相關的遺傳數據，從腫瘤與正常肺組織的對比中識別出210種全新的微蛋白候選者。其中一種微蛋白在腫瘤組織中顯著升高，顯示出作為肺癌生物標誌物或治療靶點的巨大潛力，驗證了該工具在疾病研究中的實用性。