“迷你大腦”破壁而出 為疾病機制研究和藥物開發提供工具

科技日報記者 張夢然

人腦的複雜性是研究神經系統疾病和開發有效療法道路上的巨大挑戰。隨着人們對大腦理解程度的加深，傳統的細胞培養模型顯得過於簡化，而動物模型又難以準確反映人類大腦的生物學特性。

為突破這一瓶頸，“迷你大腦”破壁而出。美國麻省理工學院的研究團隊開發出一種前所未有的三維人腦組織平台，並首次在體外系統中完整整合了人腦的6種主要細胞類型。

這是目前最接近真實人腦的體外模型。這一創新模型不僅再現了大腦關鍵結構與功能特徵，還具備高度可定製性，為阿爾茨海默病等神經退行性疾病的機制研究和藥物開發提供了強大工具。

首個含6類細胞的人源三維腦模型

這一新型三維人腦組織平台被稱為“多細胞整合腦”（miBrain）。它是首個在單一培養體系中，整合人腦全部6種主要細胞類型的體外模型，包括神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞、內皮細胞以及周細胞。這些細胞共同構成了功能性神經血管單位，模擬了真實大腦中複雜的細胞互作環境。

miBrains由個體供體的誘導多能幹細胞（iPSCs）分化而來，能夠重現人類腦組織的關鍵生理特徵，如神經信號傳遞、免疫反應和血腦屏障功能。其核心創新在於一種基於水凝膠的“神經基質”，該基質通過模擬天然細胞外基質的成分，包括多糖、蛋白聚糖和基底膜蛋白，為多種腦細胞提供結構支撐，並促進神經元的功能成熟。

科學家通過反覆實驗優化了6種細胞類型的配比，確保它們能在三維環境中自組裝成功能性的組織單元。這一過程不僅還原了人腦中細胞的空間分佈與相互作用關係，也為後續疾病建模和藥物測試奠定了堅實基礎。

支持精準疾病建模與個性化研究

miBrains的一大優勢在於其高度模塊化的設計。由於6種細胞類型是在體外分別培養後再進行整合，人們可以對特定細胞類型進行基因編輯，從而精確控制模型的遺傳背景。這種靈活性使得miBrains可用於模擬特定基因變異引起的病理狀態，同時排除其他遺傳干擾因素。

利用這一特性，科學家構建了攜帶不同載脂蛋白E（ApoE）基因型的“迷你大腦”。ApoE是一種多態性蛋白，是人體內最重要的脂質轉運蛋白，被認為與心血管疾病、阿爾茨海默病等息息相關。

ApoE4是阿爾茨海默病的最強遺傳風險因子。科學家發現，當ApoE4僅存在於星形膠質細胞中，而其他細胞攜帶非風險型ApoE3時，miBrains仍表現出阿爾茨海默病相關蛋白——澱粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白的積累。這表明，僅攜帶ApoE4的星形膠質細胞，就足以驅動關鍵病理過程。

這種病理變化依賴於星形膠質細胞與小膠質細胞之間的分子串擾。科學家發現，當miBrains中缺失小膠質細胞時，磷酸化tau的水平顯著降低；而將兩種細胞的培養基聯合施加時，tau蛋白磷酸化增加，單獨施加則無此效應。

這一研究結果的意義，看似仍處於理論階段，實則並不侷限於實驗室。這是人們首次在人源化模型中證實了兩類膠質細胞間的協同作用在tau病理形成中的必要性，對未來療法有重要指導意義。此外，miBrains源自個體iPSCs，具備實現個性化建模的潛力。每個模型雖小於一枚硬幣，但可批量生產，適用於下一步高通量藥物篩選和個體化醫療探索。

推動藥物開發新範式

“迷你大腦”的出現，標誌着腦科學研究向更貼近人類生理現實邁出了關鍵一步。長期以來，傳統單細胞或少數細胞類型的培養系統，無法捕捉大腦中複雜的多細胞互作網絡，而動物模型雖具整體性，卻常因物種差異導致轉化失敗。miBrains結合了體外模型的可及性與體內系統的複雜性，為理解腦功能和疾病機制提供了新路徑。

miBrains已在阿爾茨海默病領域驗證了其應用價值，未來還計劃進一步升級其功能，例如引入微流控系統以模擬血流動力學，再結合單細胞RNA測序技術深化對神經元異質性的解析。這些改進都將使模型更加貼近活體大腦的工作狀態。

科學家相信，“迷你大腦”有望加速新藥靶點的發現，優化藥物遞送策略，並提升臨牀前測試的準確性。更重要的是，該平台可為不同患者創建個性化的“迷你大腦”，為構建“個性化腦模型”打開了大門。隨着技術的不斷拓展，包括miBrains在內的一批體外模型，將成為神經系統疾病研究和精準醫學發展的重要基石。