一劑新冠病毒疫苗能保護您免受所有變種嗎？- 彭博社

731的照片插圖; 照片：Alamy隨着Covid-19在2020年初開始傳播，一開始王琳發的一個想法是測試曾經倖存於先前冠狀病毒爆發的人的血液。這位病毒學家在新加坡國立大學杜克大學醫學院工作，這是杜克大學和新加坡國立大學的合作項目，他已經研究蝙蝠傳播的病毒數十年。他曾幫助證明，2003年導致近800人死亡的SARS-CoV-1很可能是從蝙蝠傳播給人類的。王的新理論是，從原始SARS康復的人可能攜帶可以幫助對抗新冠狀病毒SARS-CoV-2的抗體。

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最初，實驗失敗了。王測試的患者只對舊版SARS產生了抗體。但隨着今年初開始傳播的多種Covid變種，他決定再次測試這些患者。到了這個時候，許多新加坡SARS倖存者也接種了Covid疫苗，提供了一組罕見的免疫系統，這些免疫系統已經接觸過這些相關冠狀病毒的蛋白質。

王在新加坡的辦公室。攝影師：朱莉安娜·譚為彭博商業週刊拍攝王發現的事情讓他大吃一驚。接種Covid疫苗後，SARS患者產生了類似超級抗體的東西，可以阻止兩種SARS病毒和多種其他冠狀病毒。所有八名患者都有抗體，在試管實驗中，這些抗體中和了從未感染人類的五種不同蝙蝠和穿山甲冠狀病毒株。這些結果於8月發表在新英格蘭醫學雜誌上，提供了一個最有力的證據，表明一種通用冠狀病毒疫苗是可能的。

需求正在增長——正如公共衞生官員深知的那樣，僅在20年內就出現了三種新的冠狀病毒疾病：首先是非典，然後是2012年的中東呼吸綜合症，現在是新冠肺炎。在距離新加坡中央商務區幾公里遠的13樓實驗室裏，王正在研究一種原型疫苗，該疫苗可能會產生與他在接種新冠疫苗後倖存的非典患者中看到的廣泛免疫反應相同類型的免疫反應。他的療程結合了含有新冠刺突蛋白的第一針和含有混合非典蛋白的第二針。如果有效—王説小鼠實驗結果令人鼓舞—該疫苗可能在出現新冠26或非典3的情況下投入使用。

“我們希望有一種廣譜保護性的東西，這樣當下一個病毒從動物傳播到人類時，我們已經有了手頭上的疫苗，”總部位於奧斯陸的全球非營利組織流行病預防創新聯盟的疫苗研究與開發負責人梅蘭妮·薩維爾説。CEPI計劃在未來五年內投入2億美元開發廣譜冠狀病毒疫苗。該計劃下的第一筆資助於11月授予以色列的 MigVax Ltd.，這是一家眾籌初創公司，致力於研發一種“變種免疫”的新冠疫苗片劑。

廣譜疫苗可以提供一種可隨時使用的武器，用來對抗奧密克戎等威脅，奧密克戎比以往任何已知變種都有 更多的突變，研究人員和政府正在爭分奪秒地瞭解並開發增強劑。賓夕法尼亞大學研究員德魯·韋斯曼在奧密克戎被命名前告訴我：“在德爾塔之後會有其他變種，直到我們用盡希臘字母。”“通過製作增強劑，你總是落後一步。”

Weissman，開創了輝瑞和莫德納mRNA疫苗中使用的關鍵技術，是那些致力於研發泛冠狀病毒疫苗的人員之一。最初，這類疫苗可能會專注於新冠病毒的近親，但更宏大的目標是保護免受各種冠狀病毒的侵害，包括引起普通感冒的幾種毒株。考慮到自然界中潛伏的大量蝙蝠冠狀病毒，我們有充分理由期待更多類似新冠疫情的發生。美國國家過敏和傳染病研究所所長、喬·拜登總統的首席醫療顧問安東尼·福奇表示，未來可能會出現“與目前情況一樣糟糕甚至更糟糕”的疫情。他説：“與其對下一次疫情做出反應，關鍵是開發一種可以抵禦所有冠狀病毒變種的疫苗。”

刊登在Bloomberg Businessweek，2021年12月13日。立即訂閲。圖片插圖：731；照片：Alamy；Getty Images今年9月，福奇的機構宣佈向哈佛大學、杜克大學和威斯康星大學的科學家們提供3630萬美元用於泛冠狀病毒疫苗研究。除了一些生物技術公司，還有十幾個學術團隊正在研究這個問題。杜克大學等幾所美國大學的實驗室已經製作出原型，展示了在動物身上強大的跨病毒免疫反應，包括對SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和一些相關的蝙蝠冠狀病毒的反應。沃爾特·裏德陸軍研究所也有一種疫苗顯示出對多種冠狀病毒的潛在效果：其配方正在進行第一階段人體試驗，是少數能夠達到這一階段的疫苗之一。

重要問題仍未得到解答，比如應該瞄準病毒的哪些部分、哪種技術效果最好，以及疫苗應該有多廣泛的作用。輝瑞公司、莫德納公司等許多主要新冠疫苗公司目前並未大舉投資，而是在等待學術研究結果。輝瑞公司首席科學官米凱爾·多爾斯滕表示，鑑於現有疫苗有效，mRNA疫苗可以快速更新，轉而研發全冠病毒疫苗可能是“一場危險的遊戲”。多爾斯滕表示：“我們在關注，但目前更多是學術性的方法。我會説堅持有效的方法。”他還提出，疫苗隨時間逐漸失效可能會成為比變種更大的問題，而全面疫苗未必能解決這個問題。

莫德納首席執行官斯蒂芬·班塞爾也在研發針對beta、delta和omicron變種的mRNA增強劑，稱全面疫苗是“一個好主意”，並表示一旦有可行的選擇出現，他將樂意與他人合作開發。但他警告稱，研究人員多年來一直在研發全面流感疫苗，但沒有取得突破。

科學家長期以來一直夢想着研發一種可以消除每年接種流感疫苗的疫苗。儘管有幾項試驗正在進行，但尚未取得突破。困難在於變異的速度：流感變異迅速。冠狀病毒的進化速度存在激烈爭議，但鑑於早期嘗試取得的有希望的結果、冠狀病毒從其他物種跨界傳播的頻率不斷增加，以及新冠疫情給人類和財務帶來的巨大代價，開發全面疫苗的理由仍然十分充分。加州理工學院的結構生物學家帕米拉·比約克曼表示：“不採取任何行動是瘋狂的。全球行動就像‘哇，我們解決了這個問題’是非常短視的。”

流感疫苗的歷史提供了一個案例教訓。早期的疫苗是在1940年代由密歇根大學病毒學家托馬斯·弗朗西斯（Thomas Francis）與美國軍方合作開發的，當時軍方擔心在擁擠的兵營中肆虐的流行病。弗朗西斯和他的門徒喬納斯·索爾克（Jonas Salk），使用受精雞蛋培育疫苗的方法，這種方法今天仍然廣泛使用。第一批疫苗在許多研究中顯示出強大的功效。1945年，一種流感B疫苗給在大學接受專業培訓的軍隊人員接種，證明有效率為88%，與mRNA Covid疫苗報告的90%以上的有效率相差無幾。研究人員很快意識到，毒株可能會年復一年地演變，導致疫苗與病毒不匹配。但他們樂觀地認為這是可以控制的。“對於針對各種流感病毒進行日益廣泛和有效的預防性免疫接種的前景是非常有希望的，”弗朗西斯在1953年的一篇出版物中總結道。

早期的流感疫苗含有兩種病毒株，然後在1970年代增加到三種，最終在過去十年增加到四種。研究重點主要集中在攻擊病毒表面上最豐富的蛋白質——血凝素，流感疫苗每年的選擇都基於其產生抗體的能力。但在疫苗的歷史上，醫生們長時間無法準確衡量疫苗在現實世界中的表現。在20世紀90年代開始使用現代病毒載量測試——與今天用於明確診斷Covid的PCR測試相同，使研究人員能夠更仔細地研究現實世界中流感疫苗的表現，慢慢地變得清楚，結果變化很大，並且在中等水平上達到頂峯。自2004年以來，儘管隨着擴大的政府建議，越來越多的美國人口每年接種疫苗，但根據疾病控制和預防中心的數據，疫苗在現實世界中的有效性僅在10%到60%之間變化。大多數年份，大約在40%到50%之間。

人類冠狀病毒

*截至2020年12月在美國。

數據：彭博報道，世界衞生組織，JAMA，Nature

多年來，研究人員推出了使用更現代、更快速生產方法的流感疫苗，包括在昆蟲細胞中培養的基因工程流感疫苗，但在療效方面並沒有取得突破。直到2009年H1N1流感在全球蔓延之後，開發能夠對抗所有毒株的通用疫苗的努力才真正加速。他們距離實現這一目標還有很多年。“這就是我所説的過去的錯誤，”美國國家過敏和傳染病研究所的呼吸疾病研究員馬修·梅莫利説。“我們並沒有付出任何努力。我們變得自滿，説我們有疫苗，它還行。”2020年5月，梅莫利和另外兩名同事在NPJ Vaccines上發表了一篇文章，呼籲立即展開通用冠狀病毒疫苗的研究。“我不希望再花50年時間做出同樣的決定，”他説。

新冠疫苗採用比大多數流感疫苗更先進的技術，但與流感疫苗一樣，迄今為止它們主要集中在最明顯的目標上——在它們的情況下，SARS-CoV-2用於進入細胞的尖刺蛋白。mRNA疫苗使身體產生數百萬份蛋白質的副本，刺激強大的免疫反應。鑑於Moderna和Pfizer-BioNTech疫苗所展示的令人印象深刻的療效，這顯然是一種明智的策略。（由強生、阿斯利康等公司制定的稍微更為成熟的方法也顯示出了強大的效果。）Pfizer和Moderna正在測試針對特定毒株的增強劑，這些增強劑可以定期推出，就像每年更新流感疫苗一樣。他們的mRNA技術使研究人員能夠輕鬆地將針對多種變種的疫苗合併成一種疫苗，而mRNA疫苗可以比製作流感疫苗所使用的技術更新得更快。研究人員謹慎樂觀地認為，這些增強劑將有助於提供更持久的保護，使人們免受任何變種引起的新冠病毒症狀。

長期來看，依賴現有疫苗的更新仍然存在風險，可能會使人們容易受到攻擊。當前正在肆虐世界的冠狀病毒變種似乎比主要毒株更能逃避疫苗誘導的抗體，儘管總體保護力仍然強大。理論上，病毒關鍵部分的幾次突變可能會削弱疫苗的效果，迫使人們趕緊跟進。更不用説，新的蝙蝠冠狀病毒可能會在某一天出現。

加州理工學院的結構生物學家Bjorkman在她的職業生涯中大部分時間都在徒勞地嘗試開發針對HIV的疫苗，HIV是迄今發現的變異速度最快的病毒之一。當新冠疫情出現時，她開始閲讀那些在2020年之前從事冠狀病毒研究的少數科學家的舊論文。“我閲讀的每一篇冠狀病毒研究人員的論文都説，只是時間問題，我們就會因為冠狀病毒引發一場大流行，”她回憶道。然而，據她所知，沒有任何資助機構持續投資以開發廣譜疫苗。

現在Bjorkman已將注意力轉向了這項任務。她與牛津的研究人員合作，正在測試一種納米顆粒——這是一種無害的、類似病毒大小的蛋白結構，其中包含來自多達八種冠狀病毒的尖刺蛋白的關鍵部分。當她在小鼠身上嘗試這種疫苗時，發生了一件了不起的事情：它產生了可以中和未包含在疫苗中的冠狀病毒的抗體。她在一月份發表了結果，但幾乎沒有人關注。一些關注的人問為什麼需要這種方法。然而，一旦德爾塔變種在夏季變得普遍，潛在合作者的電話開始湧入。

Bjorkman禮貌：Pamela BjorkmanBjorkman的團隊是至少有四個團隊之一，他們正在使用納米顆粒開發泛冠狀病毒疫苗，這些顆粒可以裝飾上來自不同冠狀病毒的數十個片段。這些蛋白質會組裝成具有24個或更多面的對稱球體，其中連接着來自一個或多個病毒的免疫刺激片段。一些現有的疫苗，包括默沙東公司（Merck & Co.）針對人類乳頭狀瘤病毒的疫苗，是基於空病毒顆粒的，這是一種納米顆粒的形式。但是，更新的、模塊化的納米顆粒疫苗是由各種非病毒蛋白質構建的。Bjorkman的混合搭配納米顆粒是基於牛津大學開發的一種合成設計，是一個60面的籠子。

納米顆粒的美妙之處在於免疫系統將其識別為病毒，為比單一蛋白質方法更廣泛的疫苗接種奠定了基礎。而且，由於它們允許將來自多種冠狀病毒的尖刺放置在單個顆粒上，它們理論上可以觸發免疫細胞產生能夠中和許多類似病毒的交叉作用抗體。使用納米顆粒，一個產生抗體的細胞“同時看到了非常小的空間中的多個尖刺，”沃爾特·裏德陸軍研究所的疫苗研究員Kayvon Modjarrad説。“我們認為它可能產生了更廣泛的反應，針對尖刺蛋白的所有部分，併產生了每種類型的抗體。”他説，研究人員可能不需要將每種已知的冠狀病毒都放到納米顆粒上來誘導廣泛的保護，只需要一個代表性樣本。

沃爾特·裏德科學家使用的基於鐵蛋白的納米顆粒模型。來源：保羅·V·托馬斯，阿瑟·梅洛，M·戈登·喬伊斯，凱文·莫賈拉德莫賈拉德及其同事已開發出一種基於鐵儲存蛋白質鐵蛋白的納米顆粒疫苗，其中連接了八個Covid刺突蛋白。在實驗室動物上的測試中，它產生了針對SARS和Covid病毒的中和抗體；由美國政府贊助的第1階段試驗結果將很快公佈。劍橋市的VBI疫苗公司的第三種納米顆粒注射劑在實驗室測試中被發現能產生強大的抗體，針對多種Covid變種和一種名為OC43的冷病毒。另外，杜克大學和華盛頓大學的另外兩種納米顆粒注射劑在動物實驗中表現出前景，這些實驗結果於今年發表在頂尖科學期刊上。杜克大學團隊及其合作者於9月從美國國立衞生研究院獲得了1750萬美元的資助，這是迄今為止該機構用於泛冠狀病毒疫苗的最大一筆資金；此前，由於外部評審員認為沒有必要，2020年的一項政府資助提案被拒絕，這是根據杜克大學人類疫苗研究所所長巴頓·海恩斯的説法。

另外，還有另一種非常有前景的泛冠狀病毒疫苗技術：mRNA，這將使人體細胞負責生產疫苗，就像現在可用的Covid疫苗一樣。與大多數其他選擇不同，製造mRNA疫苗不涉及在活細胞中培養蛋白質或病毒，因此在大規模生產上更為簡單。今年早些時候，北卡羅來納大學病毒學家大衞·馬丁內斯及其同事通過設計原型疫苗邁出了實現多冠狀病毒mRNA疫苗的重要一步，這些疫苗指導細胞產生混合刺突蛋白。這些蛋白將多種人類和蝙蝠冠狀病毒的基因編碼片段混合在一起，從而誘導出廣泛的免疫反應。“你可以從一個近親冠狀病毒中提取片段並將其插入疫苗中，”馬丁內斯解釋道。“現在你已經使刺突疫苗更加廣泛了。”

UNC研究人員測試的一種疫苗指導細胞產生一個由SARS尖峯的三分之一、原始Covid-19尖峯的三分之一和名為HKU3-1的蝙蝠冠狀病毒尖峯的三分之一組成的尖峯蛋白。接種該疫苗的實驗小鼠對SARS、Covid以及未包含的另一種蝙蝠冠狀病毒株具有保護作用，研究人員在六月份的《科學》雜誌中報告了這些結果。在《科學》雜誌中報道的。

許多抗體是針對感染和mRNA疫苗產生的，它們針對尖峯蛋白的商業端，即頂部與人類細胞上的受體結合的部分。但這部分會迅速突變，因此許多科學家正試圖引導免疫反應朝着在相關病毒之間不太可能不同的蛋白部分。哈佛醫學院的生物學家Duane Wesemann一直在比較接種疫苗或患有輕微Covid的人的血樣，以嘗試確定設計通用疫苗的最佳策略。他發現，先前患有Covid的患者一開始產生的抗體比例較少，但種類更廣泛，而那些對多種冠狀病毒起作用的抗體往往靶向尖峯的底部部分，並且較少見。華盛頓大學的研究人員與總部位於舊金山的Vir生物技術公司合作，已經確定了一些罕見的抗體，這些抗體靶向Covid尖峯的底部莖，並可以中和許多其他冠狀病毒，包括SARS 1、MERS病毒，甚至一些普通感冒病毒，根據八月份在《科學》雜誌中報道的結果。除了為設計泛冠狀病毒疫苗提供線索外，這項工作還可能導致對已被診斷出患有Covid的人提供單克隆抗體治療。

最後，一些研究人員不僅試圖打擊蛋白質尖刺，還試圖刺激免疫反應的其他方面。總部位於舊金山附近的生物技術公司Gritstone Bio Inc.專注於疫苗，同時也增強免疫系統對病毒的另一主要防線，殺傷性T細胞，這些細胞可以識別並摧毀感染病毒的細胞。由於T細胞瞄準的是不太可能突變的內部病毒蛋白質，它們提供的保護可能不像純粹基於尖刺的疫苗那樣容易受到病毒變種的影響。Gritstone正在測試幾種疫苗，這些疫苗使用mRNA指導細胞產生來自Covid的尖刺蛋白，就像現有疫苗一樣，但還添加了第二種冠狀病毒蛋白質核衣殼蛋白，這是T細胞的靶點。目標是一種刺激它們對不同相關病毒之間差異不大的蛋白區域的注射。一項試驗正在英國進行，使用這種策略作為增強劑，而另一項人體試驗計劃於2021年底在南非開始。

從長遠來看，開發一種通用冠狀病毒疫苗可能最困難的部分可能是經濟，而不是科學。目前，最明顯的商業激勵與創建和製造泛冠狀病毒疫苗相沖突。像Moderna和輝瑞這樣的大公司預計今年和明年將通過銷售他們的Covid疫苗和增強劑賺取數百億美元。如果德爾塔和奧密克戎等變種不斷出現，這些公司有望通過調整他們現有的產品，推出第四、第五和第六次增強劑而繼續獲利。這可能會減少他們優先考慮可能永久解決問題的泛變種疫苗的動力。

“輝瑞和莫德納不會資助它，”西雅圖傳染病研究所負責人Corey Casper説，該研究所也在研發泛冠狀病毒疫苗。 （對於這一説法的評論請求，輝瑞表示增強劑仍然是“目前可用的最佳策略，用於防範流行的關注變種。”莫德納否認會延遲推進用於保護其現有業務的通用疫苗。）卡斯珀估計進行大規模試驗和製造將需要6億美元，稱這是“為了獲得如此巨大回報而進行的一筆小投資。”

儘管如此，與公共需求和商業現實之間的大部分衝突一樣，很可能需要大量政府和非營利性資金。目前尚不清楚所有資金將來自何處或哪些國家將提供資金，儘管CEPI表示致力於推動泛冠狀病毒疫苗的研發。最終，各國也是最有可能的購買者，如果沒有確保疫苗將被購買和儲備，公司可能不會繼續前進。卡斯珀表示，自奧密克戎出現以來，他一直“不停地打電話”給似乎非常瞭解需求的政府官員。然而，在資金方面，他主要聽到的是“口頭支持。”

如果政府儲備了疫苗，Jason McLellan説，這些疫苗可以迅速提供給最脆弱的人羣，為病毒特異性干預措施的開發爭取時間。 “你可以獲得一種疫苗，對許多現有冠狀病毒或未來冠狀病毒可能有60%至70%的有效性，可以在流行病初期使用以減輕第一波疫情，”麥克萊蘭解釋道。“想象一下，如果我們在2020年2月或3月擁有一種有效率為60%至70%的疫苗，那將如何幫助減少住院人數。”

王，杜克-國立大學醫學院的病毒學家，仍然樂觀地認為政府和公司會看到投資的智慧。他計劃在新加坡的高層實驗室裏花費數月甚至數年的時間，完善他的疫苗候選者。如果動物實驗看起來很有希望，他希望會有更多資金用於進行人體試驗並進行生產。王説：“在新冠疫情之前，這是不可想象的。”“世界已經改變了。這被稱為預防性疫苗開發。”