被遺忘的mRNA研究先驅——《華爾街日報》

研究人員卡塔琳·卡里科和德魯·韋斯曼因發現如何修飾信使RNA、為新冠疫苗鋪平道路，幾乎贏得了所有能想象到的科學獎項，以及數千萬美元的特許權使用費。

但實際上，這些疫苗都未採用卡里科和韋斯曼開發的修飾技術，而是使用了西雅圖地區一位名不見經傳的生物化學家的成果。

傑森·施魯姆既未獲得讚譽，也未贏得獎項。十多年前，他因與首席執行官關係緊張離開了莫德納（這家生物技術公司開創了mRNA疫苗）。此後多年，他一直在等待莫德納承諾給他的股份。

現年42歲的施魯姆這些年在製藥業其他領域工作，懷着複雜的心情看着別人用他的成果拯救生命、贏得讚譽、積累財富。在此過程中，他成了mRNA領域的被遺忘者。

“當我看到mRNA領域的發展以及其他人取得的成功時，我感到高興，”他説。“但看到它在你缺席的情況下繼續前進，而你的貢獻未被認可，這是毀滅性的。”

施魯姆的故事提醒人們，科學突破通常是許多人多年努力的產物——而認可並不總是平等分配。

“雖然卡里科和韋斯曼完全配得上他們所有的獎項，但傑森做出了開創性的發現，”卡羅林斯卡學院mRNA治療專家、莫德納聯合創始人肯尼思·柴恩説。

“他的工作提升了新冠疫苗的有效性，對疫苗獲批可能起到了關鍵作用，”他表示。

卡塔琳·卡里科與德魯·韋斯曼榮獲2023年諾貝爾生理學或醫學獎。圖片來源：Rob Schoenbaum/Zuma Press施魯姆的故事也表明，將科學發現轉化為實際療法需要科學家團隊而非個人研究者的協作。

“科學成功的背後總有眾人耕耘，”錢教授説道。

上世紀90年代，在賓夕法尼亞大學工作的卡里科和韋斯曼找到了修飾mRNA基本單元的方法，使其能避開人體免疫系統的識別。這樣，分子就能在不被免疫系統攻擊的情況下進入細胞。

他們的關鍵技巧是：用假尿苷（一種分子結構略有差異的物質）替代RNA的化學構件——尿苷。這一微小調整使mRNA成功躲避免疫系統，得以進入細胞並生成疫苗和藥物所需的關鍵蛋白質。

這一洞見在病毒學領域具有革命性意義，為後續所有mRNA研究奠定了基礎，並最終讓他們獲得了2023年諾貝爾生理學或醫學獎。

然而，卡里科和韋斯曼的研究曾長期被忽視，直到哈佛醫學院科學家路易吉·沃倫和德里克·羅西證明了他們的方法能生成多種蛋白質。這一發現表明mRNA可成為藥物和疫苗的研發基礎。

2010年，波士頓旗艦風投公司聘請施魯姆加入其初創企業LS18。旗艦希望延續沃倫和羅西的研究前景，利用mRNA技術開發藥物。

但面臨一個巨大難題：賓夕法尼亞大學已將卡里科和韋斯曼的mRNA修飾技術授權給另一家公司。

2023年12月諾貝爾獎週期間，卡塔琳·卡里科在斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院發表演講。圖片來源：szilard koszticsak/Shutterstock施魯姆被要求發現除卡里科與韋斯曼用假尿苷替代尿苷之外的其他mRNA修飾方法。他明白若失敗，旗艦的初創公司將無法研製任何藥物或疫苗。

當旗艦初創公司求助他時，28歲的施魯姆還長着娃娃臉，剛從哈佛大學生物化學專業獲得博士學位，這段學術訓練使他具備調整mRNA的研究基礎。

在沙特阿拉伯利雅得長大的施魯姆是醫院行政主管之子，平日總穿着黑色匡威全明星鞋，常帶着柴犬幼崽斯特拉去辦公室。

在劍橋肯德爾廣場辦公樓深處的小實驗室裏，施魯姆獨自工作時常播放古典樂，隨即面臨巨大壓力。他發現左手有兩根手指無法彎曲，後被確診為退行性關節炎，這使操作實驗儀器和處理化學液體變得困難。

在劇烈疼痛中堅持工作的施魯姆，不斷嘗試以新方法修改mRNA分子。

2011年1月，施魯姆取得重大突破。他發現一種名為N1-甲基假尿苷的假尿苷變體，比卡里科和韋斯曼的假尿苷更能有效降低細胞的免疫反應。

更重要的是：施魯姆的調整似乎比賓夕法尼亞大學科學家的方法產生了更多的蛋白質。

最初，實驗結果讓施魯姆感到沮喪。他的測試設備顯示產生了如此多的蛋白質，以至於他確信出現了錯誤，必須重新進行實驗。施魯姆這樣做了。那時他意識到自己發現了一些特別的東西。

這正是旗艦公司創始人努巴爾·阿費揚等待的消息。他迅速為新公司聘請了更多科學家和一位首席執行官，公司隨後更名為Moderna。

施魯姆在華盛頓州塔科馬遛狗時表示，他本希望能積極參與新冠疫苗的研發工作。卡里科和韋斯曼2006年提交的專利申請包含了一系列分子修飾，其中包括施魯姆後來開發的那種。但賓夕法尼亞大學的科學家們在施魯姆工作多年後才將這些內容納入論文。施魯姆表示他未見過該專利申請，其關鍵發現是獨立完成的。

“卡里科和魏斯曼的專利表明，他們是第一個認識到N1甲基假尿苷重要性的人——但這並不意味着他們是第一個將這一見解轉化為疫苗的人，”專門研究生物技術知識產權並在伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校任教的雅各布·舍爾科説。

隨着時間的推移，施魯姆與Moderna的新任首席執行官斯特凡納·班塞爾發生了衝突，後者經常對員工施壓。有一次，施魯姆因在實驗室熬夜工作過度勞累暈倒，摔斷了鼻子並傷到了臉。

施魯姆回憶説，有一天早上他9點多才到辦公室，班塞爾質問他去了哪裏。前一天晚上他在實驗室工作到凌晨3點以後，但他沒有向首席執行官解釋，因為他覺得對方並不是真的在等一個答案。

施魯姆説，後來班塞爾強迫他搬出辦公室，並停止讓他參加會議。最終，他在2012年離開了Moderna。

公司和班塞爾的發言人均未對施魯姆與班塞爾的互動發表評論。

後來，Moderna的託尼·德·富熱羅爾和其他研究人員在齧齒動物和其他非人靈長類動物身上證明，施魯姆的化學修飾比卡里科和魏斯曼的假尿苷效果更好。Moderna的研究人員還開發了將mRNA包裹在納米顆粒中的方法，在分子進入細胞的過程中保護它，同時允許mRNA被輸送到身體的特定部位，這是另一個關鍵步驟。

“有許多莫德納科學家為mRNA疫苗做出了貢獻，但並未獲得廣泛關注，”公司發言人表示，“傑森·施魯姆在莫德納任職期間作出了重大貢獻。”

施魯姆目前就職於癌症生物技術公司Seagen，負責將研究實驗室的藥物推進至臨牀應用階段。離開莫德納後，施魯姆發現自己成了mRNA研究在各大實驗室突飛猛進的旁觀者。他申請了生物技術公司及其他職位，但發現大多數人根本不知道他早期從事mRNA研究，這讓他倍感沮喪。

最終，施魯姆先後在醫療諮詢行業、製藥巨頭輝瑞以及癌症生物技術公司Seagen擔任不同職務，目前他正協助將Seagen研發實驗室的藥物推向臨牀。

他感激能在製藥行業工作，但為自己未能參與mRNA技術的突破感到遺憾。“這個領域在沒有我的情況下繼續前進，”他説，“有種失落感。”

施魯姆表示，和其他早期員工一樣，他入職時公司承諾給予莫德納上市前股份，但離職後並未兑現。後來公司代表告知沒有記錄顯示他應得股份。

“他們表現得像不認識我，”施魯姆説，“這讓我非常難過。”

大約一年前，公司授予了施魯姆這些股份，他透露目前這些股票價值約180萬美元。

Moderna發言人表示，公司沒有記錄顯示施魯姆應得股份，且股票由第三方管理機構負責。

2020年，Moderna與另一家mRNA生物技術公司BioNTech競相研發新冠疫苗，保護全球民眾免受肆虐病毒的侵害，可能挽救了數百萬生命。BioNTech當時與輝瑞合作。

BioNTech發言人回應稱，公司"不掌握與施魯姆博士或其所謂疫苗開發貢獻相關的信息"。輝瑞代表未予置評。

兩家公司的疫苗都採用了施魯姆曾參與的化學修飾技術，他表示這帶給自己"間接的滿足感"。他説很高興看到卡里科和韋斯曼獲得榮譽。

他只是希望自己能在疫情爆發前的那些年以及2020年期間，更積極地參與疫苗研發工作。

如今施魯姆卻捲入了Moderna起訴輝瑞的專利侵權案。被同時列為被告的輝瑞及其合作伙伴BioNTech聲明稱，其疫苗基於BioNTech原創專利，將全力應對Moderna的指控。

在卡里科和韋斯曼榮獲諾貝爾獎的同一天，舒魯姆收到的卻是截然不同的東西：輝瑞公司關於他在莫德納早期mRNA研究工作的文件傳票。儘管舒魯姆並未被指控有任何不當行為，但他的早期研究被認為與此案相關——即便僅出於訴訟目的。

“我感覺自己像脱軌的火車，“他説，“這不是我預期會身處的位置。”

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本文刊登於2023年12月14日印刷版，標題為《mRNA研究中的被遺忘者》