醫生現在可以編輯你體內的基因——《華爾街日報》

阿金通德·奧敦西習慣長時間快步行走。因此當2021年他開始感到極度疲憊和氣短、幾分鐘後就不得不折返時，他感到擔憂。

這位73歲的退休股票經紀人起初將疲勞歸因於姐姐去世的悲痛。但他的心臟科醫生髮現了另一個原因：一種基因突變導致畸形蛋白質團塊在其心臟中堆積，削弱了心臟泵血能力。

若不治療，他將面臨死亡。經過焦急尋找，他的家人發現了一種前景看好但風險較高的選擇：一種實驗性藥物，可通過體內編輯DNA來阻止他的轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性病情發展。

奧敦西認定這是最佳機會。“放手一搏”，他告訴自己。

這聽起來像科幻小説，但奧敦西是參與基因編輯革命爭議性新前沿研究的數十人之一。

監管機構去年批准了全球首款使用CRISPR技術的藥物，這種獲得諾貝爾獎的基因編輯工具用於治療遺傳性血液疾病鐮狀細胞病。該療法需提取細胞，在實驗室編輯後回輸患者體內。

相比之下，奧敦西等人接受的實驗性療法直接在體內編輯細胞。這種被稱為"體內"基因編輯的方法可能改變醫學格局。其中幾種療法針對心血管疾病，若被證實安全有效將惠及數百萬患者。

“體內基因編輯無疑是未來的方向，”賓夕法尼亞大學心血管醫學與遺傳學教授基蘭·穆蘇努魯博士表示。

阿金通德·奧敦西與兒子阿約米德在芝加哥。圖片來源：阿金通德·奧敦西### 內科醫學

2022年3月，奧敦西在倫敦某研究機構接受治療時，通過iPad向妻子發送即時更新。當時，一種澄清液體通過他手臂的靜脈滴注了2.5小時。這種由Intellia Therapeutics和Regeneron Pharmaceuticals提供的輸液劑含有名為脂質納米顆粒的脂肪氣泡，它們攜帶着基因編輯工具直達奧敦西的肝臟——該器官正是導致其疾病的蛋白質的生產基地。這些工具將精準定位基因組中的目標序列，關閉致病蛋白質的生成基因。

相較於體外細胞編輯，體內編輯可能成本更低且惠及更廣泛人羣。它無需配備提取和編輯細胞所需的專業實驗室及技術團隊。

體內編輯對患者而言也更為友好。例如，鐮狀細胞貧血患者在接受體外編輯細胞治療前必須經歷的化療環節，在體內編輯方案中可避免。

Intellia公司首席執行官約翰·倫納德博士指出，人體大部分細胞無法被提取編輯，“必須進入體內操作”。

但體內療法存在誤編輯無關基因的風險。聖路易斯華盛頓大學醫學院心臟病學專家、細胞生物學與生理學教授道格拉斯·曼恩博士認為：“我們對基因編輯的未知領域仍存盲區。”對於已有治療方案的疾病，這種風險可能超過收益。

科學家們尚未找到將基因編輯器遞送至身體多個部位的方法。目前可觸及的目標是肝臟，許多與心血管疾病相關的基因在此發揮作用。Verve Therapeutics聯合創始人Musunuru解釋道，肝臟的功能是處理血液，因此它能輕易吸收注入血液中的基因編輯工具。該公司正在研發降低膽固醇和甘油三酯的體內療法。

Verve在11月報告稱，在一項小型臨牀試驗中，某療法使低密度脂蛋白膽固醇水平最高降低了55%。該公司正在招募更多患者（包括美國地區），並計劃今年啓動另外兩種療法的試驗。

Verve首席執行官Sekar Kathiresan博士表示，該療法的目標是單次治療即可永久降低膽固醇，取代每日服藥或間歇性注射。他指出患者經常不按處方規律用藥。

“雖然為時尚早，但我們認為該結果為治療這種疾病開闢了全新途徑。“Kathiresan説道。

基因風險

Verve的研究也凸顯了基因編輯的安全隱憂。一名有心臟病史的患者在治療五週後死於心臟驟停，調查人員判定與治療無關。另一名患者在輸注次日心臟病發作。Kathiresan稱，這名本就患有心臟病的患者未提前告知輸注前的胸痛症狀——這原本會使其不符合治療條件。

Intellia正在為影響Odunsi的疾病（也稱為ATTR澱粉樣變性）以及遺傳性血管性水腫（一種因血管滲漏導致組織腫脹的罕見遺傳病）測試體內實驗性療法。Leonard表示，目標是證明這些療法優於其他藥物。

James Green接受了Intellia的實驗性基因編輯治療。圖片來源：James Green“如果療效沒有更優，僅僅為了不用服藥而接受基因編輯治療是不合適的，”他説。

ATTR澱粉樣變性患者會產生錯誤摺疊的蛋白質，這些蛋白質在心臟沉積並引發心衰症狀。在該病的遺傳性類型中，澱粉樣蛋白還會沉積在神經上。

愛爾蘭萊特肯尼57歲的會計師James Green在姑姑和其他親屬因肢體無力和呼吸急促早逝後，擔心自己遺傳了該病。

2020年基因檢測證實了他的猜測。更多檢查顯示他的心臟出現澱粉樣沉積和早期神經損傷。他曾跑過馬拉松，但如今感到雙腿無力和灼痛。

Green選擇了Intellia的實驗性基因編輯治療而非常規藥物輸注。“真正吸引我的是它可能成為一次性治療，讓生活重回正軌，”他説。

2021年1月，他在倫敦研究機構的病牀上接受了低劑量的Intellia療法治療時，周圍環繞着醫護人員。後續檢測顯示，一個月內，格林和另外兩名接受相同劑量的患者體內致病蛋白水平下降了超過50%。

2023年5月，他返回接受了全劑量治療。他的雙腿變得更有力量，灼燒感也消失了。“這真的改變了我的生活，”他説。

9月，他前往尼泊爾的珠穆朗瑪峯大本營徒步旅行。他今年再次前往。

英國國家協調研究員、倫敦大學學院澱粉樣變性中心主任朱利安·吉爾莫博士表示，格林、奧敦西和其他接受全劑量治療的患者體內蛋白水平下降了超過90%。他説，奧敦西的心力衰竭有所改善。這些患者將被隨訪數年。

奧敦西現在每週五天進行90分鐘的散步。“每一天都值得慶祝，”他説。“冒險是值得的。”

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