FDA落後於發現幹洗髮水、防曬霜中發現苯的實驗室 - 彭博社

一位Valisure高級研究助理在紐黑文的Valisure實驗室裏，將N-甲基-2-吡咯烷酮溶劑與Zantac 150的研究樣本混合以進行測試。

攝影師：Gabby Jones/BloombergDavid Light迫不及待地想要展示他的小擺件。這位捲髮科學家在辦公室裏無窮無盡的紀念品中拿起一個黑色咖啡杯時，滿臉少年般的熱情。杯子上印有Zantac的商標字樣，這款暢銷的胃灼熱藥物。他迅速轉向一個1983年的Zantac酒杯，當時這種胃灼熱藥物獲得了在美國銷售的批准，然後是一個白色和藍色的Zantac瑞士軍刀。一個地球儀，接着是一件T恤，然後是一頂帽子 —— 都印有這種藥物的品牌。

在他辦公室的樓上是進行開創性Zantac研究的實驗室。但Light並沒有創造Zantac —— 他幾乎摧毀了它。在這個過程中，他也成為了一個替代聯邦監管機構的替身，保護美國公眾免受致癌化學物質的侵害。

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Light是Valisure的聯合創始人兼首席執行官，這家獨立測試實驗室首次發佈了研究結果，顯示Zantac及其仿製藥品受到了一種已知會導致癌症的有毒化學物質的污染。這些研究結果於2019年發佈，幫助引發了大規模召回和最終市場撤回。當時大約有二十多家公司在銷售該藥物的各種版本。Valisure真正引起公眾關注是去年，當時它首次警告稱一些廣泛使用的洗手液中含有高含量的致癌物質。接着實驗室發現了日曬霜中致白血病的苯和噴霧止汗劑中的危險化學物質。然後Valisure警告消費者關於乾性洗髮水中的有害化學物質。該實驗室還警告了一種常用的糖尿病治療藥物中的污染物。寶潔公司、強生公司、聯合利華股份有限公司、CVS健康公司和拜爾斯道夫股份公司都根據Valisure的發現發佈了召回通知或停止銷售。

大衞·萊特攝影師：Gabby Jones/Bloomberg在短短三年的時間裏，瓦利舒爾（Valisure）追蹤日常產品中致癌化學物質的努力已經影響了價值約90億美元的製藥和消費品市場，觸及數千萬美國人的生活。

“我覺得我們已經拯救了很多人的生命，”萊特説。“當如此多的人暴露於明確定義的致癌物質多年後，毫無疑問存在不可接受的風險。”在這一過程的每一步中，負責保護消費者免受這些問題影響的食品藥品監督管理局（FDA）都落後於這家小型實驗室。

澤蘭（Zantac）就是一個例子。

這種藥物已經上市約35年，全球數百萬人服用過——成年人患潰瘍和胃灼熱，青少年患消化不良，甚至患反流病的嬰兒。但並非一時的靈感首先促使瓦利舒爾對這種藥物進行檢測，致癌物質的擔憂在學術文獻中已經提出了十多年。在瓦利舒爾開始對這種藥物進行研究時，已經有一些因受到同一種化學污染的血壓藥而進行了召回，這種化學污染已經被懷疑存在於澤蘭中，這加劇了緊迫性。

FDA設定了藥企必須遵循的最低測試標準，並依賴這些製造商確保其產品安全，該機構的發言人奧德拉·哈里森表示。一旦產品出現問題，FDA“會迅速採取行動保護公眾免受潛在危害，”她説。該機構還發布了指導文件，幫助藥企應對近年來出現的新的污染問題。哈里森表示，雖然FDA認為其對藥物的監管，包括防曬霜和止汗劑等產品，是強有力的，但國會尚未更新該機構監督化妝品（如干洗髮水）的能力，“儘管該行業迅速擴張和創新。”

“美國食品藥品監督管理局的最高優先事項是保護公共健康，防止不安全產品進入美國市場，”她説。“製造商有責任防止產品中出現不可接受的雜質和污染物。”

雜質測試

Valisure進行的測試是例行性的，任何製藥公司都可以進行。在最近的一次訪問中，一位穿着白色實驗服的科學家在康涅狄格州的Valisure實驗室對Zantac的舊版本進行了複製實驗。一瓶乳白色液體消失在一台比一些豪華汽車還要昂貴的機器中。液體被蒸發並分離成各種組分。幾分鐘後，附近的計算機屏幕上顯示出一個讀數：有一個高高的峯，就像心率監測儀上的不規則節律。這個數字表示高水平的雜質。

一顆Zantac 150片的研究樣本在氣相色譜-質譜儀中進行測試。攝影師：Gabby Jones/BloombergValisure首次於2019年9月向公眾發佈了其Zantac的研究結果。美國食品藥品監督管理局最終迫使藥品製造商將Zantac產品下架大約花了七個月的時間。

GSK Plc，Zantac的創造者和最初的銷售商，堅稱沒有“一致或可靠的證據”表明這種藥物“增加任何類型癌症的風險，”該公司在一封電子郵件聲明中表示。最近銷售非處方版本的這種藥物的Sanofi表示“堅信這種藥物的安全性。”

強大的監管機構

隨着含致癌物的藥物和消費品問題繼續被忽視，FDA堅稱公司有責任確保其產品的安全。這種情況凸顯了該機構面臨的最大挑戰之一：它並不對這些類型的污染物進行太多的測試。

“FDA不進行例行測試，”在於六月辭去美國藥劑師協會首席執行官職務前擔任了兩年的Scott Knoer説。

“我一直認為美國的任何東西都是安全的，”Knoer説。“這並不像我之前的認知那樣徹底。”

Valisure測試及相關召回時間線

該實驗室的發現還引發了關於氣霧噴霧劑安全性的更廣泛問題。

來源：公開發布和備案

機構發言人Harrison表示，FDA採取了基於風險的質量測試方法。每年，它專注於分析幾十種已知存在問題的產品。例如，在截至2021年9月30日的那一年，該機構測試了許多洗手液。

藥品費用

FDA的監管範圍非常廣泛，不僅涵蓋食品和藥品，還包括醫療器械、煙草和化妝品。儘管如此，其預算僅為環境保護局或國內税務局的一半。FDA用於藥品活動的資金約三分之二來自制藥公司支付的用户費用。自上世紀90年代初以來，FDA和藥企每五年就達成一項協議，然後由國會批准。該協議規定了FDA可以如何使用這些用户費用。

將一種新藥物申請提交給FDA進行審查，對一家藥品公司而言需要支付超過300萬美元的費用。作為交換，該機構必須遵守審查期限，以幫助加快申請流程。所有這些意味着監管機構在確保市場上已有的藥物安全方面擁有更少的資金。這也意味着該行業得到了很多優待。

“用户費用以促進FDA與行業之間更加密切的關係的方式，為FDA決策者提供了接觸的機會，”國家健康研究中心總裁黛安娜·祖克曼説，該中心是一個專注於醫療和消費品安全的智庫。

過去一年半以來，該機構因批准一種未完全證明有效的阿爾茨海默病藥物而受到指責，導致人們指責該機構過於受制於藥品行業。FDA還在監督一家雅培實驗室的嬰兒配方奶粉工廠存在問題的明顯跡象被忽視了將近五個月，直到在二月份監督召回並暫時關閉了工廠，最終導致全國配方奶粉危機。這些慘敗事件發生在該機構被新冠疫情治療和疫苗批准的競賽壓倒的時候。與此同時，防曬霜、止汗劑、洗手液和幹洗髮水的召回案例不斷增加。

Valisure實驗室用於對消費者保健產品進行測試的液相色譜-質譜系統。攝影師：Gabby Jones/Bloomberg當FDA要求將Zantac從市場上撤回時，這是一次罕見的舉動。通常，該機構允許公司自行解決問題。

“製造商最熟悉自己的流程、設施和供應鏈，因此最能迅速評估安全風險，”FDA的Harrison説道。

GSK的發言人Lyndsay Meyer在一封電子郵件聲明中表示：“GSK定期測試其產品，以確保其在整個生命週期中的安全性和一致性。”“然而，在2019年之前，Zantac的註冊測試規範並未要求對NDMA進行測試。” NDMA，或N-亞硝基二甲胺，是Zantac中發現的污染物。

Zantac召回

Light表示，Valisure在2019年夏初就Zantac及其仿製版本的問題發現向FDA發出了警告。該實驗室隨後在同年9月正式向該機構提交請願書，公開了這些信息，並要求召回並要求藥企暫停銷售該藥物。從Valisure的測試結果看，Zantac中的活性成分可能形成致癌物質NDMA。諾華AG的Sandoz部門幾天後召回了其仿製版Zantac。賽諾菲一個多月後召回了所有的非處方Zantac，召回行動一直持續到2月，包括為CVS、沃爾瑪、Rite Aid和Target等品牌生產的仿製版本。

致癌物及其來源

資料來源：EPA，國家癌症研究所，柳葉刀，實驗室測試結果

而不是將Valisure視為保護公眾的合作伙伴，FDA反而採取了對抗態度。

2021年5月24日，Valisure發佈了其發現的含致癌化學物質的防曬霜。兩天後，根據機構文件，兩名FDA檢查員出現在實驗室，他們帶了一名FDA律師，其中有三天他們在Valisure。這三名FDA員工被派往Valisure實驗室，當時監管機構正專注於在大流行積壓中進行其最關鍵的檢查。

Valisure在康涅狄克州紐黑文約有20名員工在一個約6000平方英尺的辦公空間工作。相比之下，FDA在馬里蘭州銀泉的一個龐大校園內擁有310萬平方英尺的辦公和實驗室空間。它有18000名員工和60億美元的年度預算。

FDA檢查

當FDA檢查員來敲門時，檢查文件顯示他們要求進入Valisure的記錄和實驗室空間。他們聲稱他們有證據表明Valisure正在進行測試，以幫助製藥公司獲得他們的藥物在美國的批准，而實驗室堅稱他們從未這樣做過。

Light記得首席檢查員一再表示他不真正理解他們為什麼在那裏，他也無法提供FDA説他們擁有的證據。

FDA表示，根據政策，該機構“不會在最終確定之前對監管評估（包括檢查）發表評論”，並補充説，他們“對我們的調查員進行檢查工作的培訓和資格有信心。”

“FDA的檢查活動是該機構安全工作的核心部分，”哈里森説。

最終，檢查員們寫了一份報告，列出了他們認為Valisure犯下的違規行為，即未使用藥品製造商所需的所有控制措施，這對於一個不製造藥品的小型檢測實驗室來説並非必需。該機構已經將檢查懸而未決超過一年。

與此同時，Valisure一直在監督的製藥巨頭也在對這家實驗室採取行動。

Valisure對一種片劑進行測試，以確定其溶解度。攝影師：Gabby Jones/Bloomberg消費者已經起訴像GSK和Sanofi這樣的藥品製造商，指控Zantac受到污染。作為回應，製藥公司試圖證明一個陰謀論。作為他們的辯護的一部分，他們聲稱Valisure與原告律師串通，使用有缺陷的測試方法從銷售藥物的公司中獲利。

FDA表示，Valisure的原始測試方法因使用熱量而使Zantac中發現的NDMA數量被誇大。由於該實驗室處於這個問題的最前線，也沒有普遍認可的測試方法，FDA此後一直在努力制定一種方法。該機構開發的方法也發現了Zantac中的NDMA水平升高，儘管這些水平並不像Valisure發現的那麼高。

“在嘗試複製瓦利舒爾的測試結果時，FDA的測試結果顯示，我們的測試結果與瓦利舒爾對同一批產品的測試結果存在總體差異，”哈里森説。

法律糾紛

原告律師還指責瓦利舒爾會見國會議員討論獨立測試的必要性，稱他們試圖對科學過程施加不當影響。在某些情況下，關注的國會議員前來瓦利舒爾要求簡報。在其他情況下，瓦利舒爾推動立法要求對產品進行獨立測試 —— 這一要求可能會提高實驗室的收入，但對於一家企業來説也是一種正常的策略。

到目前為止，瓦利舒爾已經花費約50萬美元的法律費用，製作了與Zantac案件相關的1600多份文件和電子郵件。法官拒絕了藥品製造商對更多文件的另一份傳票請求，試圖進一步加強他們反對瓦利舒爾的陰謀論辯護。Zantac案件中的原告律師表示，他們甚至不打算在審判中使用瓦利舒爾的測試結果。（瓦利舒爾本身並未被起訴。）

一位高級研究助理準備測試一瓶Zantac 150。攝影師：Gabby Jones/Bloomberg這是一場高風險的訴訟。根據摩根士丹利分析師在8月份表示，Zantac訴訟可能導致105億至450億美元的賠償。

至於GSK，該公司發言人邁耶表示，公司將“堅決捍衞”自己不會增加癌症風險的主張。賽諾菲表示，對於訴訟的辯護完全有信心。

“賽諾菲於2017年開始推廣澤地新，該藥物在為患者提供安全有效的緩解胃灼熱的30多年曆史中表現出色，”該公司在一封電子郵件聲明中表示。

美國食品藥品監督管理局（FDA）在2019年對澤地新及其仿製藥進行了自己的測試，隨後發現片劑中含有多達860納克/毫升的NDMA，是該機構確定的藥物允許含量的九倍。該機構後來表示，他們還確定澤地新和仿製藥中的NDMA水平可能會隨着時間和更高的室温而增加。

賽諾菲於2021年4月重新推出澤地新，將活性成分雷尼替丁替換為法莫替丁，這是另一種緩解胃灼熱的藥物貝普胃酸中相同的活性成分。

康涅狄格州辦公室

瓦利舒爾（Valisure）的紐黑文辦公室距離光（Light）的母校耶魯大學不到一英里，他在那裏學習了分子生物學。光經常穿着合身的西裝，既像商人又像科學家。瓦利舒爾成立於2015年，當時聯合創始人亞當·克拉克-約瑟夫（Adam Clark-Joseph）説服光，他們可以通過測試超出FDA範圍的藥物來填補製藥行業的空白。這個想法是在克拉克-約瑟夫因服用一批劣質藥物而遭受嚴重併發症後激發的。然後在2018年，他們開始作為一家藥房運營，測試其藥物是否含有雜質，然後再將其分發給客户。

很快，瓦利舒爾發現自己因污染或其他問題（如缺乏活性成分）而拒絕購買的藥物佔到了其採購總量的10%。

隨着其測試業務的騰飛，發現越來越多受癌症致癌化學物質污染的產品，該公司去年出售了其藥房業務，專注於分析實驗室實驗。

該公司的目標是最終在美國食品藥品監督管理局停止的地方賺錢，為消費品製造商提供可靠的、獨立的污染物測試。據Light稱，已經有一家要求保持匿名的大型藥品採購商與Valisure合作，檢查某些產品的質量。製造Purell洗手液的Gojo Industries也與該實驗室合作。

Valisure最大的投資者是總部也位於康涅狄克州的Realist Ventures，該公司還從個人（主要是醫生和律師）那裏籌集了資金，Light説。該公司計劃很快進行一輪A輪融資，但拒絕透露正在尋求的融資金額。

Valisure的高級研究助理拿着一份Zantac 150的研究樣本進行測試。攝影師：Gabby Jones/Bloomberg儘管Light之前已經指向分析Zantac，因為在製藥行業中，由於前一年血壓藥物的召回，NDMA已經成為頭等大事，但他的首席科學官讓Valisure轉向對防曬霜和除臭劑進行更多“直覺”測試。

到目前為止，沒有其他獨立實驗室跟隨Valisure對個人護理產品的測試。但支持該實驗室發現的最佳證據來自產品召回。例如，聯合利華和寶潔最近因幹洗髮水中苯污染而召回產品。

氣霧劑噴霧

許多含有致癌物的化妝品和美容產品之間的共同點是它們是通過使用石油產品製成的推進劑的氣霧噴霧器傳遞的，比如丙烷和丁烷。許多專家認為問題出在氣霧劑中使用的推進劑，而不是產品本身。這是一個奇怪的轉折，因為該行業在發現一種較舊的技術正在破壞臭氧層後才開始轉向石油推進劑。

Valisure迄今只測試了可能與致癌物相關聯的極小比例的化妝品和美容產品。無法預測問題有多嚴重 —— 使用氣霧劑製成的個人護理產品市場價值約為30億美元。

儘管與FDA和巨頭公司進行了鬥爭，Light似乎決心繼續深入挖掘。

“我總是喜歡做一些令人興奮、有影響力的事情，以某種方式產生影響，”Light説。“這是非常有影響力的科學。你可以整天爭論我的方法，但它們仍然是正確的。”