成癮性阿片類藥物的替代品即將問世嗎？——《華爾街日報》

插圖：雷米·傑弗洛伊“我們將治癒世界的痛苦”，理查德·薩克勒（由邁克爾·斯圖巴飾演）在Hulu迷你劇《成癮劑量》中如此宣稱。該劇記錄了普渡製藥如何通過欺騙手段使奧施康定成為暢銷藥。阿片類藥物並未治癒痛苦，卻引發了全國性的災難，導致數十萬美國人喪生。

如今，醫生不再輕易開具阿片類藥物。但對數百萬仍受慢性疼痛折磨的美國患者而言，現有替代方案並不理想，這一醫療缺口亟需創新解決方案。

近幾個月，福泰製藥 宣佈其實驗性非阿片類止痛藥研究取得積極成果。市場熱情使該公司市值增長約200億美元，部分華爾街分析師將疼痛治療領域視為繼肥胖症後的下一個重大機遇。然而這些結果雖令人鼓舞，卻遠非全壘打。兩項後期研究中，該藥雖比安慰劑更有效緩解疼痛，但未能超越維柯丁。在拇囊炎手術試驗中，阿片類藥物維柯丁的鎮痛效果優於福泰的藥物。這表明福泰的藥物或許不會成為爆款，但其成功可能為後續更優藥物鋪平道路。

數十年來，製藥行業始終未能找到安全有效的疼痛治療方案。問題並非在於研究人員不知如何止痛。像阿片類藥物那樣，通過靶向大腦受體來減輕疼痛效果顯著，但不可避免地會引發欣快感或導致思維遲鈍。更關鍵的是，這類藥物成癮的風險始終存在。

局部麻醉劑也能從源頭阻斷疼痛，牙科手術中便常見其應用。但耶魯大學神經科學家斯蒂芬·瓦克斯曼指出，若將其製成口服藥劑，則可能干擾大腦神經元信號傳導或影響心臟節律。藥物研發的核心難題在於：如何製造出能精準靶向疼痛、且不影響其他身體機能的高選擇性藥片。

“我們完全可以阻斷所有痛覺，但那樣恐怕活不長久，“杜克大學再生疼痛療法項目主任托馬斯·布赫海特如是説。

近幾十年的研究發現，某些基因突變會使人對疼痛過度敏感或完全無感。巴基斯坦一名基因突變兒童曾因表演赤足走炭火和刀刺手臂而轟動街頭。這些突變基因編碼的鈉離子通道負責調節痛覺信號向大腦的傳遞，其發現為藥物研發提供了誘人靶點——這意味着有望以最小副作用實現源頭鎮痛。

然而，通過阻斷這些被稱為Nav1.7和Nav1.8的通道來緩解疼痛已被證明困難重重，梯瓦、羅氏和百健等公司開展的臨牀試驗均未能提供確鑿的止痛證據。其中一個問題是這些鈉通道與調節心臟和大腦功能的其他通道相似。瓦克斯曼指出，另一個挑戰在於，與癌症等疾病不同（治療後可通過血液中的明確標誌物進行評估），疼痛評估更具主觀性，結果往往完全依賴於患者的主觀反饋。

因此，Vertex的成功應當放在一系列失敗嘗試的背景下看待。與其將此機遇比作重塑肥胖治療的GLP-1熱潮，不如將其視為類似抗擊阿爾茨海默病領域雖緩慢但充滿希望的進展。儘管該公司的藥物在急性疼痛研究中未能超越阿片類藥維柯丁，在針對糖尿病神經病變患者的獨立研究中也未優於老藥樂瑞卡，但這些成果很可能推動針對此類鈉通道阻滯劑的更多投資與研究。由於Vertex能夠宣稱其藥物無成癮性，它有望開拓一個可觀的市場規模。

瓦克斯曼表示：“這是重要的進步，它驗證了該途徑能夠緩解疼痛的概念。“Latigo生物治療公司近期籌集1.35億美元資金，專注於與Vertex相同的鈉通道。Latigo的投資方西湖生物合夥公司的聯合創始董事肖恩·哈珀認為，這類Nav抑制劑可能遵循與他汀類藥物相似的發展軌跡——雖然首款藥物並非最有效，但它為後續具有更優臨牀特性的藥物鋪平了道路。從長遠來看，基因治療等其他方法也可能成為可行方案。

若獲批准，Vertex公司的藥物將首先用於急性疼痛治療。這意味着它可在術後患者需要一至兩週藥物治療時開具處方。威廉·布萊爾分析師邁爾斯·明特指出，儘管這是一個價值數十億美元的市場，但挑戰在於醫生並不介意短期使用阿片類藥物。

價格是關鍵因素。明特表示，阿片類仿製藥每片低至50美分，而Vertex藥物的預估價格高達10美元。《無痛法案》的通過雖能通過推動非阿片類藥物使用來緩解成本壓力，但無法完全彌合價差。更大的市場在於需要長期治療的神經性疼痛——在糖尿病性周圍神經病變患者中獲得積極中期結果後，Vertex正與美國食品藥品監督管理局商討針對更廣泛神經痛患者開展研究。明特強調，這類慢性病市場潛力更大，因為藥物需長期服用，而具有成癮性的阿片類藥物並不適用。

毋庸置疑，無論是急性還是慢性疼痛，都是亟需更優藥物的巨大市場。理想情況下，Vertex的藥物本應高效到直接淘汰阿片類藥物，但現實並非如此。不過在這個充滿失敗案例且選擇匱乏的領域，這已是重大進步。

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