FDA在引發阿片類藥物危機中不為人知的作用 - 彭博社
Sam Hornblower
圖片説明：Joan Wong；圖片來源：美聯社、DEA、Getty Images（2張）
14年前一個陽光明媚的五月下午，來自全國各地的醫生們聚集在美國食品藥品監督管理局（FDA）位於馬里蘭州白橡樹主校區的一間無窗會議室，傳達了一條緊急信息：處方阿片類藥物不僅會讓人上癮，而且對治療慢性疼痛無效。
這些身為疼痛與成癮專家的醫生們告訴時任FDA藥品評估與研究中心（CDER）主任的珍妮特·伍德考克，製藥公司聲稱阿片類藥物只會傷害那些追求快感的濫用者，這是在撒謊。醫生們承認，這類藥物可能是緩解急性短期疼痛的有效工具。但他們指責FDA行事草率——從1995年批准普渡製藥的奧施康定標籤開始，導致阿片類藥物使用範圍擴大到數百萬新患者，包括患有關節炎和背痛等長期病症的人羣。
2011年的這次會議召開時，一場流行病正在加劇。醫生們每年開出2.54億張FDA批准的阿片類藥物處方，足以讓美國每位成年人日夜不停地服用一個月。
專家醫生們表示，如果FDA一開始就遵守聯邦法規及其自身指導方針和法律，製藥公司就絕不可能被允許推廣高劑量阿片類藥物及其緩釋給藥系統用於臨終關懷以外的任何用途。他們要求召開公開會議讓FDA直面問題。他們表示，如果不修改阿片類藥物標籤以排除其用於慢性疼痛治療，就不可能遏制這場流行病。
阿片類藥物責任處方醫師協會主席、FDA批評者安德魯·科洛德尼攝影師：多納文·斯莫爾伍德為《彭博商業週刊》拍攝"我們當時的感覺是FDA和醫學界被製藥公司欺騙了，“會議上的成癮問題專家之一、該組織首席發言人安德魯·科洛德尼表示，“我們相信如果引入公正的諮詢委員會，機構就會改變方向。”
但次年在美國國立衞生研究院的公開聽證會上，FDA官員通過引用未經長期數據驗證就獲批的抗抑鬱藥為例，為其阿片類藥物政策辯護，稱其依賴的是推斷和預期收益。就他們掌握的情況而言，那類藥物的淨效應是積極的。
這種類比根本站不住腳。“我們可沒見過有人為搶百憂解而槍擊藥劑師，“科洛德尼作證道。FDA似乎受到了觸動，很快承諾將與製造商合作開展阿片類藥物長期安全性和有效性的研究。
醫生們至今仍在等待FDA批准的研究結果。
如今阿片類藥物處方量已從峯值下降，今年3月普渡製藥在破產法院提交了74億美元的和解計劃以應對集體訴訟。但危機遠未結束：美國緝毒局對羥考酮的年產量配額——即允許製造的最高數量——仍比1990年代危機爆發前高出10倍以上，且這一配額已連續四年未下調。
美國羥考酮生產配額
單位：千克
數據來源：聯邦公報中美國緝毒署文件
自1999年以來，已有超過80萬美國人死於阿片類藥物過量。最新頭條新聞聚焦於芬太尼，但這一驚人死亡數字的根源可追溯至數十年過度處方導致的阿片類藥片氾濫。專家指出，極少有吸毒者最初就接觸芬太尼。
美國阿片類藥物相關過量死亡情況
每10萬人口死亡數
數據來源：國家衞生統計中心
*不含美沙酮的合成阿片類藥物。注：死亡率經年齡調整。涉及多種阿片類別的死亡案例會在多個類別中重複計算。
為何這些曾受嚴格管制的物質變得如此易得？部分答案眾所周知：以普渡製藥為首的醫藥公司通過重新定義疼痛治療標準扭曲醫療實踐，影響醫學教育，並大肆宣傳阿片類藥物安全且不易成癮。他們推動醫生將疼痛視為"第五大生命體徵”（傳統四大體徵為體温、心率、呼吸頻率和血壓），傳播行業資助的研究成果，並收買醫療機構和患者權益組織的影響力。他們制定的治療指南使大劑量長期使用阿片類藥物常態化，儘管存在明確危害證據。還通過豪華旅遊和付費演講獎勵高處方醫生。
但關於FDA的妥協、壓力和監管鬆懈卻鮮少被揭露——正是這些為氾濫打開了閘門。最終，這個本應保護公眾的機構卻因依據不充分數據批准藥物和寬鬆標籤管理助長了疫情。他們加速藥物審批，與行業親密往來，在企業踐踏長期監管規定時幾無抵抗。
FDA的阿片類藥物清算
從政府會議記錄、製藥高管與FDA的通話記錄，以及對科學家、醫生、監管律師、行業管理者、現任及前任FDA官員和其他關鍵政府人物的數十次採訪中，FDA在阿片類藥物事務中的內部運作逐漸浮出水面。新披露的細節揭示了該機構如何行使其廣泛的監管權力自由裁量權，使自己面臨來自阿片類藥物製造商的訴訟威脅，這些威脅涉及明顯的監管違規行為，包括不當批准競爭對手的藥物。該機構設法通過違反自身規則的妥協安撫各方，從而在沒有必要臨牀證據的情況下，將更多高劑量羥考酮藥片推向市場。隨着濫用現象的激增，FDA與普渡製藥秘密會面，協商重新標籤，使該公司能夠開展慢性疼痛營銷攻勢——而就在此時，國會和緝毒局開始關注成癮危機。
最終，當疫情爆發進入公眾視野時，FDA官員與行業高管及其學術盟友舉行了閉門會議，會上援引了有問題的科學依據，以幫助該機構為過去的決定辯護。他們制定了有偏見的研究方法，以支持未來審批的新標準。此舉實際上掩蓋了成癮危機的起源。
“FDA在藥物監管方面的職責是確保藥物在獲准推廣前被證明是安全有效的，”布蘭代斯大學阿片類藥物政策研究合作組織的醫療主任、負責任阿片類藥物處方醫師協會主席科洛德尼表示，他一直是阿片類藥物製造商和倡導易獲取者的眼中釘。“如果FDA當時嚴格執行了針對阿片類藥物的這些法律，我相信我們今天就不會面臨這場疫情。”
在1999年一次公共政策研究項目的訪談中，FDA前首席法律顧問彼得·巴頓·赫特直言不諱：藥品審批流程"本質上與優質科學無關”。他表示，這實際上是"為了滿足FDA各部門那些在自己領地裏稱王稱後的需求”。
這種動態——FDA把關者在應對可塑性強的科學標準、政治壓力、透明度要求以及與行業過於親密的關係時，應掌握多大自由裁量權（用機構術語説是"靈活性"）——正成為新政府面臨的最大監管挑戰之一。該機構不僅因阿片類藥物持續受到批評，還捲入一系列備受爭議的事件：基於不完整數據批准的阿爾茨海默症、肌萎縮側索硬化和杜氏肌營養不良症藥物；關於新冠治療藥物和疫苗的有爭議決定；獲益證據有限卻加速審批的高價癌症療法；以及圍繞墮胎藥的政治化鬥爭。
這些問題，連同仍在持續的阿片類藥物成癮危機，現在都擺在了衞生與公眾服務部長小羅伯特·F·肯尼迪和新任FDA局長馬蒂·馬卡里面前。對科學共識持懷疑態度的肯尼迪承諾要恢復他所謂的機構審查"黃金標準"。著名外科醫生馬卡里長期倡導美國醫療體系（包括FDA）提高透明度和科學嚴謹性。
唐納德·特朗普總統曾承諾採取大膽行動應對阿片類藥物危機，然而即便在FDA因高層辭職潮與內部動盪而震動之際，該機構仍對其政策議程保持高度警惕。馬卡里是否會重新審視那些引發並持續加劇危機的決策，目前仍是未解之謎。
但這些決策的根源遠早於奧施康定問世之時，可追溯至FDA受政治壓力和加速新藥上市訴求雙重夾擊的年代。
圖片合成：Joan Wong；圖片來源：美聯社、DEA、蓋蒂圖片社（2張）### “得了吧，不就是嗎啡”
若不審視1980年代FDA的政治環境，便無法全面理解阿片類藥物的泛濫。儘管資源捉襟見肘，該機構當時承受着加速藥物審批的巨大壓力。自1970年代起，FDA就因"藥物滯後"現象——即新藥上市速度遠慢於其他國家——而備受指責。1980年代，隨着活動人士抗議艾滋病藥物審批受阻，批評聲浪愈演愈烈。姑息治療醫生們也呼籲為臨終關懷提供更有效的止痛方案。
當時名為普渡弗雷德里克公司的康涅狄格州小企業利用了這種壓力。這家後來更名為普渡製藥的仿製藥生產商，正計劃進軍利潤豐厚的品牌藥市場。
測試新藥成本高昂，且可能以失敗告終。因此普渡製藥的策略是對現有藥物進行微調。在FDA的默許下，舊藥可被視作擁有專利保護的新藥。幾次快速成功就能讓一家小公司躋身大型藥企之列。
美施康定（MS Contin）是普渡首款此類成功產品。這種藥片名稱中"MS"代表硫酸嗎啡，“Contin"則象徵"持續釋放"的改良特性——理論上能讓藥物緩慢滲透血液。當普渡1982年以研究用途推出該藥時，FDA曾要求其進行人體對照臨牀試驗。但普渡無視指令，兩年後其銷售團隊已遍佈全美，在未完成測試或獲批的情況下大肆銷售。面對FDA關於非法推廣阿片類藥物的指控，普渡高管辯稱這完全合法，且無需審批，因為嗎啡早已獲批並有其他劑型。“他們聲稱數千名癌症患者正依賴此藥緩解症狀，無意停止銷售，“時任FDA評審員弗蘭克·沃奇回憶，“他們意識到能讓FDA陷入兩難，把監管機構塑造成反派。”
前FDA藥物評審員弗蘭克·沃奇攝影師：Matt Eich為《彭博商業週刊》拍攝FDA最終讓步，但並非認可普渡的説辭。“現有數據甚至無法支持藥品名稱暗示的持續釋放嗎啡效果，“FDA神經藥理部門主任保羅·萊伯在1986年備忘錄中寫道。該藥物的釋放機制只是簡單將嗎啡注入血液。雖然FDA官員提議立即禁用，但普渡向局長弗蘭克·楊乃至里根白宮申訴，要求以"人道主義理由"繼續銷售。沃奇回憶：“普渡一直説’拜託，這只是嗎啡’。而我們都在想’這完全違背行業規範’。”
美國FDA稱普渡公司的申請“極其薄弱”，但仍在1987年批准了MS Contin
在持續銷售該藥的同時，普渡公司確實提交了新藥申請（NDA）。FDA評價其"極其薄弱”，卻仍於1987年批准了MS Contin。審查員萊伯指出該申請未達到科學標準——“提交的NDA未能提供充分且良好對照的臨牀研究結果”，並提及了來自外部的審批壓力。他在報告中寫道，普渡提交的支持性研究僅測量了血液中的嗎啡濃度，而血藥濃度無法預測阿片類藥物的療效，因為人體會產生耐藥性——隨着時間推移，部分患者會不斷加量直至藥物完全失效，即便此時血液中藥物濃度仍然很高。萊伯寫道：“面對’專家’們聲稱MS Contin對無數晚期癌症患者至關重要的證詞，常規的新鎮痛藥審批所要求的監管與科學標準似乎可以破例。”
這標誌着所謂"疼痛治療運動"的開端。姑息治療專家們認為，特別是對於晚期癌症等臨終患者，疼痛存在治療不足的問題。這種主張衝擊了上世紀之交建立的嚴格阿片類藥物管制體系——該體系源於19世紀末20世紀初的阿片危機，當時南北戰爭傷員的治療以及針對"女性病痛"和兒童躁動的專利藥物營銷導致了藥物氾濫。這些藥物危害的曝光最終催生了1906年《純淨食品和藥品法》，並促使美國食品藥品監督管理局成立。
任何藥物監管狀態的一個關鍵要素是其FDA標籤，它向醫生和患者説明藥物的有效用途、披露副作用，並將藥品營銷限制在特定的患者羣體內。MS Contin的標籤多次提到晚期癌症患者，但也含糊其辭：“適用於需要連續數日以上使用強效鎮痛藥的患者。”
“數日以上”這一措辭在疼痛治療倡導者將運動擴展到姑息治療之外時，被證明是一個危險的先例。
簡·巴蘭坦，華盛頓大學退休教授兼疼痛醫學專家，表示問題始於基於同情心拋棄了數十年的經驗教訓：“當時的想法是，如果能在生命末期緩解臨終者的痛苦，為何不對慢性疼痛患者採取同樣措施？但他們沒意識到，阿片類藥物的終身治療與短期治療截然不同，即便短期治療發生在生命末期。”
FDA承認這類阿片類藥物是新型的——針對不同患者羣體且需長期使用——因此以普渡公司承諾開展證明其有效性的合法研究為批准條件。但該公司從未提交任何研究。
在行業和疼痛治療倡導者日益呼籲擴大藥物可及性的背景下，FDA批准了面向更廣泛患者的新阿片類藥物。至少有一次，這涉及推翻之前的否決決定。
1987年末，阿爾扎公司申請上市一款裝載芬太尼的透皮貼劑，同樣聲稱其具有緩釋效果。這種合成阿片類藥物此前僅限醫院手術和重症監護使用，而阿爾扎試圖將其推廣至癌症患者家庭。名為多瑞吉的貼劑由FDA神經藥理學部門審核——正是此前對美施康定放行的同一部門。阿爾扎僅提交了一項為期兩週的慢性癌痛對照試驗。FDA記錄顯示，該申請基於"高度混雜"且"非結論性"的研究，“未能證明（相較安慰劑）療效提升”。1989年2月，申請遭拒。這本該是多瑞吉的終點，卻並非如此。
“殺人執照”
1988年10月，公眾對FDA審批遲緩的不滿達到沸點，上千名艾滋病活動人士在其總部外抗議治療藥物獲批失敗。這場"死亡靜坐"中，模擬墓碑上刻着"我為FDA的罪孽而死”。次年，該機構成立實驗性部門——試點藥物評估小組。時任FDA藥品評價與研究中心主任卡爾·佩克選定約翰·甘布爾·哈特執掌該部門。
1988年FDA總部前的抗議活動。示威者指控該機構審批艾滋病治療藥物過於遲緩。攝影師：J·斯科特·阿普爾懷特/美聯社哈特徹底顛覆了FDA慣常審慎的安全監管模式，他要求醫療審查官（負責評估藥物安全性和有效性的醫師）跳過上級籤批環節，通過與藥企緊密合作加速評審。督導機制被架空，僅需兩個簽名即可批准藥物。官員們被鼓勵放寬血藥濃度數據標準以減少試驗要求。
2000年，哈佛肯尼迪學院博士生理查德·多布林在其論文中詳述了試點藥物計劃的歷史。他向本記者提供了其研究筆記及對關鍵人物錄音訪談的文字實錄。（多布林現任非營利組織迷幻劑多學科研究協會主席）
哈特曾表示，只要標籤註明相關信息，即使"無療效證據"的藥物也應獲批
據FDA同事回憶，1996年去世的哈特蔑視等級制度，並稱試點藥物計劃在應對官僚體系時擁有"殺人執照”。為強調這一態度，他特意選用詹姆斯·邦德的代號為部門編號：HFD-007（“HFD"代表衞生與公眾服務部/食品藥品監督管理局）。這一戲謔之舉在機構內部反而加劇了公眾安全可能受損的擔憂。
神經藥理學部門主任萊伯將試點藥物計劃描述為"政治產物…是為應對加速藥物審批壓力而設立的政治安撫手段”。他告訴多布林，整個FDA"有時更像行業的啦啦隊長而非監管者”。哈特將管制藥物與鎮痛藥審批權收歸其部門，多布林指出這導致與製藥公司密切合作修改申請材料。對於被上司佩克稱為"創造力令人不安"的哈特而言，其核心目標是"讓申請材料達到可批准標準”。
據哈特的遺孀瑪麗·道格·泰森透露——她本人曾在佩克領導下擔任FDA官員——哈特認為只要標籤上註明相關信息，即使"沒有療效證據"甚至存在"顯著毒性"的藥物也應獲批。泰森告訴多布林，哈特更傾向於讓機構"交由醫生和患者決定是否使用"。
根據規定，FDA必須確認藥物已達到療效實質性證據的標準，這有其充分理由。大多數醫生既沒有能力也沒有時間自行評估臨牀數據。
FDA試點藥物部門的關鍵評審員是藥理學家柯蒂斯·賴特。1989年7月，哈特重啓了阿爾扎公司的芬太尼貼劑申請並交由賴特負責。法律要求，藥物獲批用於癌痛治療前必須通過兩項嚴格對照試驗。阿爾扎公司並未提供任何陽性結果，但賴特與製造商合作編造了理由。FDA記錄顯示，在賴特指導下，阿爾扎公司重新處理了失敗的短期研究數據，使阿片類藥物看起來比安慰劑顯著有效。賴特未回應本文的多次採訪請求。
柯蒂斯·賴特曾協助製藥公司為不符合FDA標準的藥物尋找獲批理由，後入職普渡製藥。攝影師：扎克·貝內特泰森表示，哈特最初擔心芬太尼貼劑"若在院外使用可能導致死亡"，但他一貫主張"充分披露風險即可批准任何藥物"的觀點最終佔了上風。1990年8月，在哈特支持下，賴特批准了多瑞吉的院外使用申請，期間未提交任何新增臨牀數據。
六個月後，哈特向美國科學促進會彙報了試點藥物審查流程。他的陳述引發軒然大波。某行業刊物頭條赫然寫道：“FDA官員哈特稱’數據挖掘’是托拉多、洛丁、多瑞吉獲批的關鍵”。
面對爭議，國會責成審計總署（現政府問責辦公室）展開調查。有調查員向多布林透露，他們擔憂"FDA迫於壓力過快放行藥物"，通過"障眼法手段獲得批准"。藥管局高層力挺哈特方案，抵制調查，此事最終不了了之。
即便在批准多瑞吉時，賴特仍在評審中承認該藥可能"超出臨牀試驗評估範圍使用""，稱此前景為"未知風險"。法律禁止藥企鼓醫生超適應症開藥，但醫師在告知風險前提下可自行決定超説明書用藥。
阿片類藥物本未被批准用於長期慢性疼痛。其風險顯而易見：劑量必然遞增、致命呼吸抑制、依賴成癮及過量風險，更遑論鎮靜作用可能導致患者摔下樓梯或引發車禍。未服用的藥片常滯留藥櫃，易被青少年或其他尋求刺激者獲取——或轉售這種堪比海洛因的藥品。
以膽識著稱的普渡製藥，早已在挑戰FDA標籤規範的邊界。“當普渡跨入慢性疼痛領域時，沒人想過’我們要跳出癌痛治療’，“腫瘤學家柯克·謝帕德回憶道。這位曾任職於俄亥俄州哥倫布市阿片劑生產商羅克珊實驗室的高管指出，嗎啡當時仍被醫患雙方視為禁忌，大規模推廣用於慢性疼痛根本不現實。
於是普渡轉向了沒有歷史包袱的阿片類藥物：羥考酮。
“它不只適用於晚期癌症！”
數十年來，低劑量羥考酮常與阿司匹林或對乙酰氨基酚組成複方藥物（如 Percocet 和 Percodan），用於治療急性短期疼痛。這兩種極易被濫用的處方麻醉藥絕非無害。
1990年代市場調研顯示，許多醫生誤認為羥考酮比嗎啡更安全、藥效更弱。實際上其效力高達嗎啡的1.5倍，且具有依賴成癮、戒斷反應、耐藥性增強需持續增量、致命性呼吸抑制等嚴重副作用。近期訴訟公開的內部郵件顯示，包括總裁理查德·薩克勒在內的普渡高管們心照不宣地放任這種認知誤區存在。
他們看中了高劑量純羥考酮緩釋劑型的慢性用藥潛力。在為期14天的骨關節炎安慰劑對照試驗中，單一活性成分的奧施康定表現平平：10毫克劑量組與安慰劑無顯著差異，僅20毫克組達標。但審評員賴特在報告中稱其建立了"極具價值的…非腫瘤慢性疼痛模型”——這正符合普渡試圖開創的先例：讓阿片類藥物獲准用於晚期癌症之外的更廣泛患者羣體。1993年5月費城監管會議上，賴特承認證明阿片類對慢性疼痛有效的難度，卻向製藥商暗示FDA不會拘泥傳統科學標準。他宣稱慢性疼痛是"服務不足的領域”，承諾"盡一切可能簡化這些產品的上市流程"。
與此同時，Pilot Drug部門也暗流湧動。1993年11月佩克從FDA退休後，時任FDA局長戴維·凱斯勒任命伍德科克接管藥品審評與研究中心。不久後哈特也離開了該機構。
伍德科克向多布林透露，她逐漸意識到Pilot部門"並非始終公正"，存在"違規操作"且"科學審查嚴謹性不足"。其他FDA高層也表達了類似擔憂——藥品審評與研究中心副主任默裏·蘭普金就譏諷該部門存在"牛仔心態"。伍德科克最終逐步撤銷了這個部門，用麻醉、重症監護與成癮藥物產品部門取而代之，並明確不希望由賴特領導新部門。但繼任者人選懸而未決長達一年，期間正是這位曾罔顧數據缺陷批准杜拉吉西克的賴特，主導了奧施康定的上市審批。
奧施康定存在兩大隱患：首先，它非但不能實現持續給藥鎮痛，反而會先讓大量阿片類藥物瞬間湧入血液，隨後藥效驟降，導致許多患者在建議的12小時用藥間隔前就需追加劑量。布朗大學家庭醫學教授戴維·埃吉爾曼在阿片類藥物訴訟中作為專家證人指出，這款藥物根本就是"成癮製造機"。其緩釋機制極易破解——碾碎吞服、鼻吸或溶解後注射，都能獲得類似海洛因的強烈快感。
2006年美國司法部內部備忘錄顯示，普渡製藥高管曾協助賴特起草藥物審評報告（該備忘錄審查了擬議起訴書，建議對普渡多名高管提起重罪指控，但最終未實施）。賴特批准了普渡製藥缺乏人體數據支持的宣稱：“奧施康定片劑的延遲吸收特性可降低藥物濫用風險”。這句在多年後迫於壓力刪除的表述，被業界曲解為FDA對弱化成癮風險的默許。果然，銷售代表開始大肆宣揚奧施康定比其他阿片類藥物更不易上癮、更難濫用。2007年該公司因虛假宣傳"被處以6.34億美元罰款，高管們也對刑事不當標註指控認罪。
另一個問題在於奧施康定的唯一活性成分：羥考酮。儘管羥考酮曾以小劑量用於複方藥物，但純羥考酮從未獲得FDA正式批准。它既不符合1938年法案對老藥的 grandfather條款（免於上市前審查），也未作為單一藥物通過1962年《藥物有效性研究實施》程序。這意味着奧施康定依法需要兩項充分且良好對照的臨牀試驗，僅憑對比研究是不夠的。
普渡製藥的大多數研究缺乏安慰劑對照。此外，他們將緩釋型奧施康定與羥考酮進行對比——由於羥考酮本身未獲批准，這種對比未能達到FDA的證據標準。安慰劑對照試驗也未能滿足長期使用的標準。然而在萊特（Wright）辯稱"儘管唯一合格的研究（針對133名骨關節炎患者的14天試驗）證據薄弱，不足以支持骨關節炎適應症，但仍符合批准門檻"後，FDA仍批准該藥用於非癌性慢性疼痛，理由是"在這個慢性疼痛模型中…短期鎮痛療效的實質性證據"。
這形成了一個悖論。根據FDA指南，兩週研究不足以支持藥物標籤標註用於長期慢性疼痛治療——這需要至少持續12周的試驗。
在後續標籤協商中，FDA與普渡援引了先例。標籤刪除了"慢性"字樣，但保留了更模糊的"數日以上"表述。當這種措辭用於美施康定（MS Contin）時，其適用對象是癌痛患者。而如今適應症卻指向慢性疼痛研究。這一微妙轉變影響深遠：FDA正式允許阿片類藥物營銷觸達醫院外更廣泛的疼痛患者羣體。
這些患者能否安全服用阿片類藥物數月，尚未通過對照研究驗證。但根據該部門當時的理念，長期使用及劑量遞增的決定權被交給了患者和醫生。
1995年12月，輪值擔任麻醉、重症監護與成癮藥物產品部代理主任的羅伯特·貝德福德簽署通過了賴特的奧施康定審查。“這已是板上釘釘的事，“他在2022年去世前接受採訪時表示，“我只是走個形式批准而已。”
就這樣，儘管存在模糊與矛盾之處，FDA的標籤實際上為奧施康定治療慢性非癌性疼痛的營銷開了綠燈。
普渡製藥隨即以"首選開始，終生相伴"為口號展開激進營銷。此後，更高劑量的每日兩次用藥方案相繼獲得FDA批准：40毫克之後是60毫克、80毫克，直至160毫克。血藥濃度測試再次成為審批依據。此前從未有藥企獲准在美國針對任何慢性疼痛病症廣泛推廣阿片類藥物。
普渡與雅培龐大的銷售團隊合作，向醫生兜售奧施康定作為首選止痛藥——內部策劃文件將"賣點"描述為阿司匹林之後治療慢性非癌痛的"必然選擇”、“耐受性佳"且"適合長期治療”。營銷資料鼓吹"無劑量上限"的用藥方案。
隨着普渡的激進營銷推動銷量，其他公司紛紛效仿。與強生子公司楊森合作推廣藥物的阿爾扎公司，開始為芬太尼透皮貼劑開拓新患者羣體。其宣傳材料宣稱：“不再僅限晚期癌症患者使用！”
監管機構建議企業告知患者，若能通過"更温和方式"控制慢性疼痛，應避免全天候使用阿片類藥物。但這一温和警告基本被藥企的強勢營銷所淹沒。
“一個相當嚴重的錯誤”
1997年9月，FDA獨立諮詢委員會審議Anesta公司生產的棒棒糖型強效芬太尼製劑Actiq時，麻醉學家約翰·唐斯作為委員會主席表現出"不安”。會議記錄顯示，這位時任南佛羅里達大學麻醉與重症醫學科主任的專家指出自己接診的麻醉藥成癮患者日益增多，對慢性疼痛患者使用如此強效藥物表示"嚴重"擔憂。FDA最終將Actiq的適用人羣限定為已產生阿片耐受的癌症患者，並禁止擴大推廣——這種剋制態度後來未能持續。
次月，賴特離開FDA。一年後，他受聘普渡製藥擔任執行醫療總監，起薪近40萬美元。他始終拒絕媒體採訪，但2023年新罕布什爾州當地記者登門拜訪時，被問及是否對FDA工作感到後悔，他回答：“我盡職盡責，從未做過違心之事。這是場艱難而可怕的悲劇，我為受害者深感痛心，也為如今無法獲得有效鎮痛的患者感到難過。”
他的離職並未改變該機構的既定方向。新任阿片類藥物監管部門主管辛西婭·麥考密克延續了既往標準。血液濃度數據（而非完整臨牀試驗）已被視為可接受依據。1998年10月26日，麥考密克批准了羅克珊實驗室兩份羥考酮新藥申請中的首份——這是奧施康定的緩釋劑型競品。另一份針對速釋劑型的申請仍在審核中。
隨後的事態發展令羅克珊與FDA措手不及。普渡製藥發函威脅稱，若批准羅克珊藥物上市將起訴FDA，警告這將導致"奧施康定價格遭受不可挽回的侵蝕"。
羅克珊以羥考酮是"歷史獲批的老藥"為由開闢通路。但普渡律師指出（這一觀點完全正確）“單一成分羥考酮前體藥物從未獲FDA批准”——唯一獲批版本正是普渡憑藉有缺陷的專利研究推出的緩釋奧施康定。
“在缺乏研究支持的情況下轉向慢性用藥——這是個重大失誤”
面對數十億美元利益，普渡調轉槍口指向曾扶持其崛起的監管機構，用驚人論調阻擊競爭對手：FDA從未嚴格審查其王牌藥物的活性成分。這家公司以令人瞠目的膽量，公然抨擊當年為奧施康定開綠燈的粗放監管文化。其未言明的潛台詞是：即便FDA過去存在疏漏，現在也絕不能再對其他企業網開一面。
羅克珊公司立即反擊，表示如果FDA“批准任何所請求的救濟”，將對其提起訴訟。
FDA陷入了兩難：三方法律混戰會使其聲譽掃地。該機構試圖找到讓雙方放下武器的方法。在與羅克珊公司法規事務總監肖恩·艾倫·裏德的通話中，FDA代表表示，該機構“更高層”將伸出橄欖枝。根據羅克珊公司保存的與FDA談話記錄，該公司可以通過“對Percodan做些手腳”來“挽救”其尚未獲批的第二款藥物。
Percodan是一種低劑量混合藥物，包括單一片劑中的羥考酮，已獲FDA批准，因此有安全性和有效性的歷史數據。但由於Percodan是多種藥物的混合物，無法單獨評估羥考酮的效果。通過參考複方藥物來批准一種純單一成分藥物，將違反FDA的科學規定。
然而，根據羅克珊公司與FDA的討論記錄，FDA總法律顧問辦公室同意了這一方案。麥考密克最終提出了看似交換條件的方案：如果羅克珊公司放棄已獲批的第一款藥物申請，FDA將批准其第二款藥物申請。羅克珊公司同意了。麥考密克的變通方案使該公司能夠銷售其速效即釋藥物Roxicodone，儘管缺乏臨牀數據。
電話會議記錄顯示，麥考密克和羅克珊公司集思廣益，尋找解決Roxicodone申請缺陷的方法。用公司代表的話説，他們依靠“臨牀實踐經驗、頂尖專家和對臨牀處方習慣的審計來證明更高劑量的必要性”。麥考密克表示，“在缺乏有效性數據的情況下……必須建立一個明確的理論依據”，以樹立“供他人遵循的先例”。
該策略違反了FDA的規定，即"孤立的病例報告、隨機經驗以及缺乏科學評估細節的報告"不僅不足，而且FDA審查員"不會考慮"。儘管如此，羅克珊還是盡職盡責地提交了商定的證據，其中包括引用美國羥考酮處方量激增220倍以及劑量增加的趨勢——這是該藥物所謂安全性的現實"證據"。
數億片15毫克和30毫克的Roxicodone藥片很快將充斥全國。Roxicodone有了街頭名稱：Roxies、“Blues”（因其淡藍色）以及後來的"M’s"（代表生產該藥物仿製版的Mallinckrodt製藥公司，其產品上印有其標誌）。
“在沒有研究支持的情況下轉向長期使用——這是一個相當大的錯誤。絕對是，“羅克珊的裏德多年後承認。“這確實是一個很大的跨越。你必須明白，FDA的作用不是批准。他們的作用是保護患者安全。這是法律規定的。我們沒有保護患者安全，不是嗎？”
2002年，麥考密克通過政府到行業的渠道離開了該機構——在她的案例中，她接受了包括Mallinckrodt在內的製藥公司的諮詢工作。她拒絕對此報道發表評論。
“一個大問題”
專家將阿片類藥物流行的開始追溯到1995年奧施康定獲批後的三年內。來自美國各地急診部門的報告顯示，早在1997年，普渡公司的藥片就被壓碎後注射或吸食。“我的眼睛睜大了，“一位FDA醫療官員回憶看到這些報告時的情景。“沒有人願意看到它的本質。除非你故意視而不見，否則不可能不知道有問題。”
到2000年，普渡製藥奧施康定的年銷售額已達11億美元。劑量越高利潤越大，銷售代表們因此接受了相應培訓。
2001年初，當新聞報道揭露這場藥物氾濫危機的災難性規模時，FDA兩次秘密召見普渡高管。根據FDA第一次會議的記錄，麥考密克在會上表示：“該機構非常重視近期處方藥濫用現象激增的問題，特別是奧施康定的濫用和轉移。”
五年間，羥考酮處方量激增402%，醫院急診室接診的羥考酮相關病例上升346%。該機構安全評估員馬丁·波洛克指出，處方者羣體已從腫瘤科醫生轉向全科醫生。用於背痛、關節痛等非癌症病症的情況增長了二十倍。
麥考密克隨後承認奧施康定標籤中的臨牀試驗部分存在"嚴重問題”。她表示這些針對骨關節炎和術後患者的阿片類藥物研究並不充分，傳遞了"誤導性信息”，應該從標籤中刪除。
奧施康定（Oxycontin）的名稱本意暗示藥物中的阿片類成分會緩慢持續釋放，但FDA研究證實事實並非如此。攝影：Toby Talbot/美聯社2001年會議後，普渡就奧施康定標籤向FDA作出多項讓步：同意在適應症部分添加警示，禁止用於術後牙痛等短期用途；增加黑框警告——這是FDA最嚴格的安全警示，相當於骷髏危險標誌；並下架160毫克規格。普渡還同意刪除那個聲名狼藉的"延遲吸收機制"宣稱，銷售代表曾藉此淡化藥物成癮風險。
但關鍵在於，普渡公司拒絕刪除標籤中關於其短期研究的引用，包括支撐該藥物獲批的那項為期兩週的骨關節炎對照研究。若刪除這些內容，將沒有任何數據能證明奧施康定在任何情況下的療效。
隨後在緊張談判中，FDA屈服於普渡公司提出的新要求——該要求影響深遠。FDA同意修改藥品標籤，進一步明確該公司有權更直白地宣傳更長期用藥。奧施康定被允許用於慢性疼痛患者"全天候…長期使用”。
鑑於普渡同意停止宣傳該藥治療牙痛等短期症狀，FDA官員對此表示滿意。但內部文件顯示，普渡高管們為這一"擴大適應症"欣喜若狂。一份備忘錄寫道：“FDA的行動…創造了巨大商機。“慢性疼痛才是搖錢樹，而原先的適應症對此表述模糊。現在這個障礙不復存在。
佔全球人口不到5%的美國，消耗着全球80%的羥考酮和99%的氫可酮
到2012年，奧施康定年銷售額已接近30億美元。其他製藥公司也紛紛從中獲利。在此前六年間，全美流通的阿片類藥片高達760億粒，FDA面臨着空前規模的全國性危機。
回顧往事，早在1970年代就在強生公司從事阿片類藥物業務的資深藥企高管埃德温·湯普森指出，2001年FDA與普渡的會議是政府阻止這場 epidemic 的最後機會。他説，那次決定慢性長期用藥的關鍵決策"打開了閘門”。2001年普渡會議中FDA最高級別官員約翰·詹金斯曾以產品撤市相威脅。但詹金斯現在承認，這個威脅只是虛張聲勢：“強制撤藥是非常複雜艱難的法律程序，沒有哪個理智的FDA律師會接這種案子。我們當時是想把放出來的魔鬼再關回瓶子裏。”
美國食品藥品監督管理局藥品評價與研究中心前主任珍妮特·伍德考克圖片來源：FDA1990年代擔任FDA專員的凱斯勒指出，伍德考克"過分關注阻止患者獲取奧施康定”。在FDA任職逾四十載、去年卸任的伍德考克近期接受採訪時提到，慢性疼痛患者羣體施加了巨大壓力——“他們湧入我們的會議現場，向檔案庫提交了數千份意見書。患者們表示沒有這類藥物就無法正常活動”，她解釋道，“比如蛛網膜炎患者、鐮狀細胞貧血患者，還有某些癌症患者並非立即死亡，而是常年忍受劇痛。”
在三年前的一場食品藥品法研討會上，她回顧這場危機與FDA的監管歷程時，將自身工作比作設定高速公路限速——科學只能提供不完美的未來死亡率預測，在民主制度下如何平衡安全與自由並無明確準則。“我們當時處於疼痛治療改革浪潮中，“她表示，“雖然認為[奧施康定]能緩解患者劇痛，但對危害的預判…出現了嚴重偏差…這是決策失誤。”
FDA在過程中不願調整方向，或許還源於維護機構聲譽的組織本能。哈佛大學教授丹尼爾·卡彭特——其著作《聲譽與權力：FDA的組織形象與藥品監管》是研究FDA文化的權威歷史——指出：“當基於療效批准某藥物後，該機構極不情願撤銷決定。“他表示，承認錯誤會被視為污點。
因此，阿片類藥物開具量、成癮案例和過量致死人數持續攀升。2010年代，佔全球人口不足5%的美國消耗了全球80%的羥考酮。隨着製藥行業協同開展消除阿片類藥物污名化的運動，除普渡製藥和羅克珊實驗室外的其他品牌也從中獲益。例如，美國還消耗了全球99%的氫可酮，這種藥物以維柯丁（Vicodin）為商品名銷售。
“這是作弊”
在2011-12年美國食品藥品監督管理局（FDA）和美國國立衞生研究院（NIH）會議上，疼痛與成癮專家們敦促重新評估該機構的阿片類藥物政策後，科洛德尼持續追問真相。通過公開記錄申請，他發現了多封揭露內幕的電子郵件，並於2013年將其分享給《華盛頓郵報》和《密爾沃基哨兵報》的記者。這些文件揭開了製藥業關聯學者、FDA官員與阿片類生產商閉門會議的隱秘面紗。十餘年間，企業高管們每人向會議組織者支付高達3.5萬美元，以換取與FDA工作人員接觸的機會，並協助設計新型臨牀試驗方法——這些科學依據薄弱的變通方案，為新型阿片類藥物上市重新打開了大門。
當科洛德尼及其盟友質疑每一款新獲批藥物（這些審批總伴隨着FDA批准的慢性疼痛處方營銷活動）時，該機構官員不時被追問其長期承諾——要求開展能真正證明長期使用阿片類藥物是否安全有效的研究。2017年，在耶魯大學與醫師們的會議上，CDER高級官員朱迪·斯塔法再次就此問題受到質詢。“我們仍在努力解決這個問題，”她承認道。
允許延遲開展研究的一個明顯原因是：不作為在政治上更為安全。數百萬美國人依賴處方阿片類藥物治療慢性疼痛。一項合法研究可能迫使FDA禁止阿片類藥物針對慢性疼痛的營銷推廣，促使醫生、政策制定者和保險公司限制這類藥物，從而引發依賴患者的強烈抵制。如果阿片類藥物標籤被修改為僅標明其安全有效的適應症，患者可能面臨醫保報銷資格喪失的風險。
2023年4月，FDA終於召集醫學專家小組重新評估如何證明這類藥物對慢性疼痛患者安全有效。機構官員披露了與負責研究的行業聯盟共同敲定的新方法：採用"富集隨機撤藥試驗”（EERW）設計——這種爭議性方法會篩除無療效或出現副作用的患者。參與者在試驗正式啓動前需持續服用阿片類藥物數週；隨後半數受試者被停藥，導致安慰劑組出現戒斷症狀和疼痛加劇，而治療組繼續用藥。
虛擬會議室瞬間爆發反對聲浪。哈佛醫學院麻醉學教授瑪麗·艾倫·麥肯指出該方法"在研究開始前就預設了陽性結果”。約翰霍普金斯大學流行病學與醫學教授迦勒·亞歷山大向專家小組表示，該研究設計"引發了一個極其嚴肅的質疑：FDA是否真心想要改變其運作方式”。他質問為何在阿片類藥物流行二十餘年後，FDA仍不要求企業首先證明其產品"確實有效”。
資深製藥業高管、現為費城合同製藥公司PMRS總裁的湯普森站在醫生一方，憤怒地作證稱依賴EERW研究違反了FDA法規。“這些過量死亡案例的源頭，正是持照醫生按照FDA標籤開出的處方，“他表示，“未經證實的療效聲明必須從標籤中刪除，沒有商量餘地。“他指出，FDA提出的方案只會用更糟糕的科學手段，來掩蓋數十年來缺乏依據的監管決策。
科洛德尼直斥：“這是作弊行為。“他批評該機構未要求製藥公司提供有效證據，證明其產品確實能緩解疼痛或改善生活質量。
面對強烈反對，FDA與製藥公司重新開始籌劃。鑑於FDA在阿片類藥物監管上的曲折歷史，許多專家和觀察人士懷疑新計劃能否迫使其推翻持續加劇危機的既往決定。
慢性疼痛患者處境艱難。每32名長期服用高劑量阿片類藥物的患者中，就有一人會在兩年半內死亡。在940萬阿片成癮的美國人中，480萬人依賴處方藥片——其中絕大多數完全按處方服藥。由於醫生們現已知曉這些後果，許多人拒絕為慢性疼痛開具阿片類藥物，儘管他們承認部分患者可能終身無法戒斷，驟然減藥會導致嚴重戒斷反應、藥物誘發的痛覺過敏和心理困擾。
當FDA與行業聯盟繼續試圖證明已獲批阿片類藥物的安全有效性時，他們將於5月5日再次會見獨立諮詢委員會——這是自2023年那場充滿爭議的聽證會後的首次會面。與此同時，成癮危機仍在持續。僅過去一年，又有10萬生命因此消逝。