Zepbound: 艾利莎利利的幸運突破推動了一個價值600億美元的減肥帝國 - 彭博社

插圖：彭博商業週刊的Baptiste Virot如果當時 禮來公司聽從理查德·迪馬奇的建議，它本可以成為首個進入價值800億美元的減肥藥市場的公司。

三十年前，迪馬奇在印第安納波利斯的這家制藥公司擔任科學家，研究一種名為胰高血糖素樣肽-1的腸道激素。在一項小型試驗中，他展示了激素的輸注能夠導致人體減重。這一發現非常有前途，以至於他和一位合作者申請了專利。禮來公司所需做的就是利用這項技術開發產品，然後就可以獨家銷售該產品至少十年。

但事情並非如此。迪馬奇坐在MBX生物科技的辦公室裏説：“他們對此不感興趣。”他利用在這家制藥巨頭開始的研究成立了六家生物科技公司之一的MBX生物科技。當時禮來公司專注於其主打的糖尿病業務，尋找其暢銷抗抑鬱藥Prozac的續集，以及開發癌症藥物。他的同事和老闆們一遍又一遍地告訴他，肥胖不是一種疾病，而且沒有人會為了減肥而給自己注射藥物。“我聽到這樣的話很多次，”這位71歲的科學家説。“我不能説是某個人這麼説的。整個公司的基礎設施都是這樣的。”

迪馬奇攝影師：Anna Powell Denton，彭博商業週刊最終，迪馬奇決定，如果禮來公司無法從各種GLP-1藥物中獲利，他會。2003年，在他的專利獲得批准的兩個月前，他結束了在這家制藥公司長達22年的職業生涯。此後，他出售了三家肥胖症和糖尿病生物技術公司，其中兩家的交易金額未披露，分別被禮來的競爭對手諾和諾德A/S收購，另一家被羅氏控股AG以5.37億美元的價格收購。

迪馬奇離開後，禮來公司對於用於肥胖症的GLP-1藥物的研究“完全停止了”，他説。在接下來的20年裏，禮來公司的減肥藥物“時而受到關注，時而不受關注”，自上世紀90年代以來一直在該公司工作的產品開發高級副總裁傑弗裏·埃米克説。“我們只是認為它們不會那麼有效。” 專利在2017年到期。次年，諾和公司推出了奧塞米匹（Ozempic）—GLP-1藥物，雖然技術上是用於糖尿病，但卻讓減肥注射進入了文化意識。而專門用於肥胖症的維果維（Wegovy）迄今已為這家丹麥製藥公司帶來了約330億美元的收入。

觀看：製藥業的減肥狂歡由彭博原創報道 現在，Lilly希望能夠彌補失去的時間。上個月，它發佈了Zepbound，一種預計將成為有史以來最暢銷藥物的減肥針劑。Lilly的這種注射劑不僅進入了一個需求如此旺盛以至於製藥商無法滿足需求的市場，而且還庫存不足，而且它還可能導致更多的體重減輕，比Novo迄今為止推出的任何產品都要多。

市值

來源：由彭博編制

投資者對Lilly寄予厚望。去年8月，它成為首家市值突破5000億美元的製藥公司。其當前市值接近6000億美元，甚至高於特斯拉公司。Zepbound和2022年推出的用於糖尿病的GLP-1藥物Mounjaro，是其中一些激動人心的原因，但Lilly的股票一直在預期的治療方案上持續上漲，這些方案將提供更多的減肥潛力、更少的副作用和其他健康益處。Truist Securities的分析師Joon Lee表示，投資者的座右銘是“JBL”，即“只買Lilly”。

在某種程度上，Lilly意外地進入了肥胖藥物業務。在首席執行官David Ricks於2017年上任後不久，他派遣他的一位高級科學家Daniel Skovronsky去尋找Lilly最有前途的糖尿病研究。Skovronsky發現了一項研究，該研究調查了一種名為tirzepatide的化合物的安全性，這是GLP-1與另一種激素的組合。在研究報告中篩選時，他注意到了一些奇怪的事情。一些參與者在服用藥物時體重減輕得如此之多，以至於退出了試驗。

“那就像一個巨大的綠燈，”裏克斯在一月份告訴彭博商業週刊，他是今年舊金山JPMorgan醫療保健大會上的明星之一。在看到這項研究後，裏克斯儘快將這種藥物推向市場。五年後，美國食品藥品監督管理局批准了 Zepbound 用於減肥。

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重要觀點：減肥藥激增背後的企業競爭（播客）

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曾經強大的品牌中有很多因創新太晚而衰落：比如 Blockbuster 的流媒體、諾基亞的智能手機、柯達的數碼攝影。但在大型製藥公司中，先行並不總是最好的。默克公司率先開發了他汀類藥物，但直到2020年，輝瑞公司的立普妥一直是有史以來最暢銷的藥物。（現在，治療關節炎的藥物 Humira 擁有這一頭銜。）初步證據表明，Zepbound 的發展軌跡類似。根據BMO資本市場的數據，該藥上市一個月後，處方量比上週增長了192%。諾和的藥物需要三到四倍的時間才能達到這種增長，BMO表示。

“在藥物開發中，我最喜歡的一句話是‘幸運總比能力重要’，”在馬薩諸塞州總醫院幫助發現GLP-1激素功能的科學家丹尼爾·德魯克説道。問題在於，特別是對於需要向股東負責的上市公司來説，幸運是一件善變的事情。

伊萊利利和諾和諾迪斯克之間的競爭始於一個世紀前，這是現代醫學最重要的突破之一。糖尿病的診斷曾是死亡判決，預期壽命僅為五年，直到1922年注射胰島素的出現。不久之後，伊萊利在美國商業市場上開始生產這種激素，諾和在北美以外的地區也開始生產。在接下來的一百年裏，兩家公司互相競爭。諾和創造了更持久的胰島素，伊萊利生產了第一批生物合成胰島素，使其更容易和更便宜地大規模生產。諾和設計了注射器筆，如此等等。

然後開始了GLP-1藥物的開發競賽，這是一種潛在的調節血糖水平而無需胰島素的方法。在90年代，兩家藥品製造商的科學家都在研究這個問題：伊萊利的迪馬奇和諾和的洛特·比耶爾·克努森。他們很快就意識到了激素的減肥益處。“GLP-1在調節體重方面的潛力是不可否認的，”現任諾和首席科學顧問的克努森説。

他們的道路從那時起就分道揚鑣。“伊萊利是一家與諾和截然不同的公司，”迪馬奇説。

諾和專長於一件事：糖尿病。該公司成立的初衷是商業化胰島素。其中一位創始人是一位患有糖尿病的諾貝爾獎獲得者的科學家，另一位是一位專門從事該疾病的醫生。其位於哥本哈根郊外的總部設計靈感源自胰島素分子。Knudsen在同事中遇到了對肥胖治療持輕視態度的人，他們認為諾和公司正在銷售盡其所能的胰島素。但最重要的人相信這項研究。“領導層支持我，”她説。

在Lilly，還有其他分心的事情。胰島素提供了穩定的利潤，但它並不被視為皇冠上的明珠。“在許多圈子裏，它被視為商品，”DiMarchi説。“它並不是公司感興趣的頂級產品。”

Lilly嘗試治療其他疾病，取得了一些成功。普萘洛爾在90年代佔據了公司銷售額的35%。但在DiMarchi在Lilly任職期間的末期，這家藥品製造商面臨着一個內部稱為“X年”的不祥日期：普萘洛爾的專利保護將在2001年到期。

當時的CEO Sidney Taurel不希望一款暢銷藥再支撐公司。他推出了約十幾種針對不同疾病的產品。肥胖並不在其中，儘管普萘洛爾被非標籤使用於減肥，而針對糖尿病的GLP-1藥物的研究正在進行中。（事實上，Lilly在2005年獲得了首個此類治療藥物Byetta的批准。）DiMarchi説他所需的資源“被用於開發這些其他，我稱之為傳統產品。”到2008年，即將到期的專利導致Lilly失去三分之一的收入——利潤也大幅下降。

諾和諾德總部，位於哥本哈根附近。攝影師：卡斯滕·斯內伯格/彭博社與此同時，在諾和諾德，克努森一直在推動前進。“我有很強烈的觀點，併為GLP-1項目而奮鬥，”她説。隨着她的研究取得更多成果，她得到了更多支持。到2013年美國醫學會宣佈肥胖為疾病時，這家總部位於一個肥胖遠不及莉莉的家鄉印第安納州普遍存在的國家的製藥公司幾乎已經準備好了一種藥物。次年，薩克森達成為首個被FDA批准用於減肥的GLP-1。為了合法銷售它，諾和諾德成功地挑戰了迪馬奇的專利——在他辭職後，莉莉保留了它的所有權——認為它無效。莉莉沒有實際產品，其案件“相對較弱，” 杜克大學法學院的知識產權法專家和教授阿蒂·萊説。莉莉的代表拒絕對此事發表評論。

那時，阿爾茨海默病已經成為莉莉的中心舞台。該公司花費了30億美元進行治療研究，甚至購買了阿洛伊斯·阿爾茨海默，這位發現該疾病的德國精神病學家的童年家園，以及他的原始顯微鏡。（莉莉對歷史文物情有獨鍾。該校園有創始人埃利·萊利上校原始藥店的複製品，以及展示他一些物品的博物館，包括一件內戰軍服、他父親古斯塔夫的搖椅，以及他家圖書館的一張女王安妮書桌。）

作為Lilly生物醫藥部門的總裁，裏克斯負責着Lilly的大部分阿爾茨海默病賭注。當他在2017年成為Lilly的首席執行官時，這項賭注仍未得到回報。多項承諾能夠成為首個能夠減緩這種退行性疾病的治療的輸注的晚期試驗失敗了。然而，糖尿病繼續通過暢銷藥Trulicity帶來收入。這時，裏克斯做出了他職業生涯中最有利可圖的決定：讓斯科夫龍斯基去尋找那裏的突破。

當裏克斯看到替瑞帕肽的減肥潛力時，他告訴斯科夫龍斯基，“儘可能快地進行接力比賽”，他現在説。

兩年後，裏克斯帶着女兒參觀加州大學伯克利分校，並向她展示他曾經去過夏令營的地方——勞倫斯科學館。當站在外面時，他接到了當時的糖尿病負責人的電話，轉達了替瑞帕肽中期試驗的結果。這項針對318人的研究發現，服用這種藥物的人在26周內減重多達25磅，這一數值之前被認為只能通過手術實現。那一刻，裏克斯知道：“不僅這可能是一種很棒的藥物，而且它將會成為。”

“老實説，我想不起來我曾經見過一家大型製藥公司的股價交易超過其盈利的50倍以上”

每年，成千上萬的全球領先的肥胖研究人員、醫生和醫療行業高管聚集在一起，分享研究和想法，並在肥胖周上進行交流。去年十月，在達拉斯，減重藥物的競爭激烈。諾和，該會議的最大贊助商，有一個巨大的Wegovy標誌從天花板上擺動。Lilly戰略性地將其紅色糖蘋果展台放在展覽大廳的入口處。Zepbound尚未獲得FDA批准，但它成為了活動的焦點。醫生和健康專業人士在Lilly品牌的帶走杯外面排隊等候無糖焦糖拿鐵。

Zepbound是減肥治療的下一個前沿。它被稱為雙激動劑，因為它模擬了兩種不同激素的作用。這種注射結合了GLP-1和另一種腸道激素葡萄糖依賴性胰島素增生多肽（GIP），有助於降低血糖，可能還能增加新陳代謝。專家們説，它們一起會導致更多的體重減輕，可能副作用更少。在單獨的研究中，Zepbound幫助人們在72周內減輕了高達20.9%的體重，而Wegovy在68周內達到了14.9%的減重效果。（比較這兩種注射的頭對頭試驗將在另一年後公佈。）高盛分析師表示，他們認為Zepbound將成為未來市場領導者，基於其臨牀概況、Lilly在糖尿病市場的強大存在以及其可信賴的供應鏈。

這些組合藥物的開發是Lilly擅長的領域，也是引發人們對其產品線興奮的原因。它還有另一種正在研發中的注射藥物，名為retatrutide，它結合了GLP-1和GIP與胰高血糖素，一種增加長期燃燒卡路里速率的激素。科學家稱之為“三重G”。在中期研究中，retatrutide幫助患者在48周內減輕了近三分之一的體重。Lilly還在探索減輕噁心、保護肌肉質量和以藥丸形式出現的GLP-1。

“Lilly起步較晚，”曾與DiMarchi在Lilly工作過並現在在德國慕尼黑赫爾姆霍茲醫學研究中心擔任主管的馬蒂亞斯·特舍普説，“但他們擁有更好的化合物。”

伊利萊的印第安納波利斯總部。攝影師：麥迪遜·穆勒/彭博社這在很大程度上要歸功於斯科夫龍斯基，他現在是伊利萊的首席科學和醫學官。為了趕上諾和，斯科夫龍斯基需要將開發時間縮短一半。他決定將伊利萊的研發部門轉變成一個偽生物技術公司。（他在那方面有些經驗，2010年通過收購他的阿爾茨海默病初創公司以3億美元的價格來到了伊利萊。）他將這個團隊稱為GIP生物，並將其從包括評估產品商業可行性在內的藥物開發中的官僚流程中解放出來，他認為這種流程抑制了創造力。有一些競爭是有幫助的。“我相信我們挑戰諾製造更好的藥物，”他説。

關於澤邦德更有效的減肥工具的認知已經開始向大眾滲透。在TikTok上—減肥藥物炒作的發源地—你可以找到一些影響者放棄維戈維，轉而選擇最新最好的。諾和表示他們擁有業內領先的產品組合，包括正在研發的澤邦德的對手。“這就是我們與伊利萊一百年來的競爭，”諾和首席執行官拉斯·弗魯爾加德·約爾根森説。

醫生們則表示，成本是他們在選擇減肥注射劑時的主要考量因素。“人們通常買不起它們，”紐約威爾康奈爾醫學院的肥胖專家路易斯·阿隆尼説。伊利萊將澤邦德在美國的定價為每月1060美元，比維戈維便宜289美元。這個20%的折扣—恰好也是使用該藥物的人減肥量比使用其競爭對手多出的比例—讓諾和的人感到驚訝。更低的標價不僅吸引了消費者，而且是一種贏得利潤豐厚的美國保險市場的舉措，這是在美國人中獲得顯著接受度的關鍵。美國只有大約三分之一的私人保險公司補貼減肥治療，低收入和殘疾美國人的州級醫療補助計劃也有類似的比例。對於老年人和殘疾人的政府醫療保險—醫療保險，根本不覆蓋肥胖治療。這在一定程度上是因為人們仍然認為肥胖不是一種疾病，而是一種風險因素。

兩家藥企都在努力證明減肥藥具有額外的好處，以便保險公司有動力支付。在這方面，諾和確實有優勢。去年11月，它發佈了數據，顯示Wegovy可以降低肥胖患者心血管疾病史的心臟病發作和死亡率。這項研究是首次顯示GLP-1類藥物除了控制血糖和管理糖尿病外還有健康益處，根據美國心臟病學院預防部主席Eugene Yang的説法，這是“改變遊戲規則”的。禮來自己的研究關注其藥物對患有心臟病的糖尿病患者的影響，預計要到今年年中才能得出結論。

Ricks表示，他認為説服保險公司是“一項團隊運動”。來自各家藥企的更多研究顯示額外的健康和經濟好處，所有肥胖治療都更有可能得到有利的覆蓋。他説：“我們的工作是讓他們很難不覆蓋這些藥物。”禮來正在進行研究，探討減肥藥物如何潛在降低膝關節置換和睡眠呼吸暫停的發生率。Ricks認為到2030年，科學將得出結論。

對禮來來説，短期內的未來看起來光明：高盛估計，到2030年，該公司將擁有一半的肥胖藥市場。但它面臨着長期的挑戰。華爾街對這家藥企的熱情程度前所未有。其股價在過去一年上漲了約80％；諾和的股價上漲了約50％。甚至有投資者和分析師表示，禮來將成為首家市值達萬億美元的藥企。

2023年銷售額強勁——去年Mounjaro估計帶來了50億美元的收入——但是這個天價估值大部分是基於未來的收入。“老實説，我想不起來我什麼時候見過一家大型製藥公司的股票交易價格是其盈利的50倍以上，”晨星公司的醫療保健股票分析師達米安·科諾弗（Damien Conover）去年12月對《彭博商業週刊》説，當時股價特別高漲（市盈率現在略低於50）。“這是未知的領域。”

成為製藥業的寵兒往往是短暫的。即使在最樂觀的情況下，專利最終會過期，留下巨大的收入缺口。與此同時，很多事情都可能出錯。在肥胖治療方面，競爭即將到來：幾乎每家大型藥企都在研發自己的產品。安全問題也可能導致熱門治療方案失敗。有100多年的減肥藥瘋狂變成災難的歷史。歐洲監管機構正在調查GLP-1患者出現自殺念頭的報告。諾和和禮來都表示患者安全是首要任務，他們會配合審查。這些藥物在長期內也可能不如預期那樣受歡迎。有些人無法忍受不良副作用。一名路易斯安那州的女性正在起訴諾和和禮來，因為她服用Ozempic和Mounjaro後嘔吐如此嚴重，結果牙齒掉了。諾和的代表表示這起訴訟毫無根據，公司計劃進行抗辯。禮來的發言人表示該藥物的風險已得到明確傳達，公司將對這項索賠進行辯護。

Lilly的估值不容出錯。目前的股價意味着Goldman Sachs的分析顯示，Lilly到2030年將銷售約700億美元的Zepbound。分析師的一份報告稱：“在我們看來，市場過於樂觀。”事實上，高盛估計到那時該藥物的銷售額僅為350億美元。作為對比，Humira在2022年達到了212億美元的銷售額。

諾和已經失去了一些光彩，主要是因為生產問題。Wegovy和Ozempic都供不應求。這個問題延遲了Wegovy在國際市場的推出。去年，諾和宣佈投資87億美元來增強生產能力。

“很多對沖基金已經開始做空諾和，”特魯伊斯特的分析師李説，他一直在密切關注GLP-1交易。“想要做空Lilly是很誘人的。”

Lilly在糖尿病藥物方面出現了供應問題，但希望通過Zepbound避免這些問題。它已經投入數十億美元用於建設設施和生產線。為了避免需求失控，Lilly今年第一季度不會對這種藥物進行廣告宣傳，Lilly的首席財務官Anat Ashkenazi説。口碑會發揮作用。“這種藥物的社交性質，”Ashkenazi説，“與我們以往見過的任何其他藥物都不同。”

公司能否提出比 Zepbound 更好的東西將是一個更大的考驗。“莉莉應該問的是我們15到20年前問的同樣的問題：貨幣會是什麼？”發起一切的科學家迪馬奇説。莉莉確實表示正在努力開發雄心勃勃的想法，比如治療慢性疼痛而不使用阿片類藥物，研發治癒心臟病和延緩老年痴呆症（仍在進行中）。

與此同時，迪馬奇正在籌劃他的第七家生物科技初創公司，同時向一大批藥品巨頭提供建議。看到肥胖藥物最終成為現實對他來説是什麼感覺？“非常令人滿意，”他説。“現在，我們接下來該做什麼？” —與 Naomi Kresge